研究課題
神経幹細胞は、ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトを生み出す多分化能を持つ。bHLH型転写因子Ascl1はニューロン分化決定因子として働くが、細胞周期の制御に関わる遺伝子群の発現を活性化して神経幹細胞の増殖を促進する。しかし、Ascl1がこの相反する機能をどのように制御しているのかはよくわかっていない。本研究では、ルシフェラーゼとbHLH型転写因子の融合蛋白質を発現する遺伝子改変マウスを作製し、bHLH型転写因子の発現動態を解析した。その結果、神経幹細胞においてHes1依存性にAscl1蛋白質は2～3時間周期で発現が増減（発現振動）していることが明らかになった。一方、ニューロン分化の際にはAscl1は持続発現していた。したがって、Ascl1は発現振動すると神経幹細胞の増殖を活性化し、持続発現するとニューロン分化を誘導すると考えられた。そこで、光応答性の転写因子であるhGAVPOを用いて、青色光照射依存的にAscl1の発現動態を人工的にコントロールできる実験系を開発した。3時間ごとに青色光を照射することでAscl1の発現振動を、30分ごとに青色光を照射することでAscl1の持続発現を神経幹細胞に誘導できた。神経幹細胞に青色光照射を行い、3時間周期のAscl1の発現振動を誘導したところ、神経幹細胞の増殖(自己複製)が促進された。一方、Ascl1の持続発現を誘導したところ、ニューロン分化が誘導された。すなわち、Ascl1は発現動態の違いで相反する作用を示すことが明らかになり、青色光の照射パターンを変えるだけで、神経幹細胞の増殖やニューロン分化を自在にコントロールすることが可能になった。
1: 当初の計画以上に進展している
光応答性の転写因子であるhGAVPOを用いて、青色光照射依存的にAscl1の発現動態を人工的にコントロールできる実験系を開発した。この技術は脳内の神経幹細胞の制御にも応用でき、今後の再生医療への実用化が期待される。これらの成果は、Science誌にResearch Articleとして発表し、神経科学分野の研究の発展に大きな貢献をした。
成体脳にも神経幹細胞は存在するが、胎児の神経幹細胞に比べて増殖能や分化能が異なる。今後、成体脳におけるAscl1やHes1の発現動態をタイムラプスイメージング系で解析する。もし、発現動態が成体脳と胎児脳で異なれば、光遺伝学的方法を用いて成体脳神経幹細胞における発現動態を胎児型に変え、胎児神経幹細胞のような性質を獲得するかどうかを解析する。
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