| 研究課題/領域番号 |
24240051
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
中島 欽一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80302892)
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| 研究期間 (年度) |
2012-05-31 – 2016-03-31
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| キーワード | レット症候群 / エピジェネティクス / マイクロRNA |
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| 研究実績の概要 |
近年、レット症候群（RTT）病態におけるmechanistic target of rapamycin (mTOR)シグナルの重要性が指摘されている。そこで我々はMeCP2とmTORシグナルを結ぶようなMeCP2の新規機能同定を目的とし、神経系の主要細胞種におけるMeCP2相互作用因子の網羅的探索に着手した。その結果、MeCP2はmicroRNA(miRNA)マイクロプロセッサーDrosha複合体と会合することが明らかになった。次にMeCP2-Drosha複合体の標的miRNAを同定するために、野生型およびMeCP2欠損細胞から抽出したsmall non-coding RNA画分を用いたRNA sequencingにより成熟miRNAの発現変化を網羅的に解析した。この解析によりMeCP2欠損ニューロン、神経幹細胞においていくつかのmiRNAが共通して発現量の減少を示すことが明らかになった。同定された標的候補miRNAを海馬ニューロンに発現させ、MeCP2と同程度にsoma sizeを増大させるmiRNAを探索した。この機能的スクリーニングにより、MeCP2と同レベルにsoma sizeを増大させるmiRNAの同定に成功した。この標的miRNAをMeCP2欠損ニューロンに発現させたところ、異常な興奮性シナプス伝達および興奮性シナプス密度、cell size減少などのMeCP2欠損ニューロンの代表的な各種表現型が改善された。また、我々はこの標的miRNAの機能阻害がMeCP2欠損ニューロンの表現型を再現すること、また、MeCP2過剰発現の作用を解除できることを明らかにした。次に我々は標的miRNAの下流でmTORシグナルを負に制御する下流因子の探索・同定を試みた。その結果、標的miRNAの下流標的因子として3つの遺伝子を同定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
MeCP2標的miRNA遺伝子欠損マウスが、MeCP2遺伝子欠損マウスと類似した表現型を示すことを確認できた上に、MeCP2標的miRNAの下流の因子も数種類同定できたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はMeCP2標的miRNAの下流の因子の機能を解析するとともに、MeCP2標的miRNAが過剰に発現しないマウスを作製し、MeCP2遺伝子欠損マウスと掛け合わせることで、レット症候群様の表現型が改善されるかどうかを検討する。
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