研究課題
X染色体上のMeCP2遺伝子変異は、Rett症候群（RTT）をはじめ、自閉症、双極性障害などを含めた種々の発達障害・精神疾患への関与が示唆されている。しかしRTTは、MeCP2遺伝子変異が原因で発症することは分かっているものの、発症機序の詳細は不明である。我々は、MeCP2 が microRNA(miRNA)マイクロプロセッサーである Drosha 複合体と結合し、miR-199a のプロセッシングを促進することを同定した。そこで本研究では、miR-199aの機能を生体内で制御することにより、RTTを含めた精神神経疾患・発達障害との関連を明らかにするとともにその作用機序の解明を目指した。我々は、MeCP2標的miRNAであるmiR-199aのノックアウト(KO)マウスを作製した。作製したmiR-199a-KOマウスにおいて、RTT患者及びMeCP2-KOマウスで見られる表現系が引き起こされるかを免疫染色等により解析した。また、miR-199aの下流標的因子を生化学・分子生物学的手法により検証した。miR-199a-KOマウスを作製し、そのマウスが全身の発達遅延、脳体積の減少、ニューロンのsomaサイズの減少といったMeCP2欠損マウスと同様の症状を示すことを明らかにした。また、RTT患者の脳組織においても、miR-199a の発現が実際に低下していることを見出した。さらに、miR-199aが種々の精神疾患に深く関与するmTORシグナルを負に制御するHIF1α、SIRT1、PDE4Dの発現を抑制することを明らかにした。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2015
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)
Cell Reports
巻: 12 ページ: 1-15
doi: 10.1016/j.celrep.2015.08.028.
