研究課題
本課題では、栄養シグナルによる細胞分化制御という観点から、がんの成り立ちや悪性進展メカニズムを理解することを目標に研究を進めた。本年度は、K-ras活性化による白血病モデルにおいて、mTOR複合体１(mTORC1)の役割を解析した。造血組織においてRaptor 欠損を誘導すると、胸腺中の初期T細胞分化の異常、細胞周期停止が認められた。同一個体の骨髄細胞では、顕著な異常は認められなかったため、mTORC1は、比較的T細胞分化特異的に機能していると考えられた。mTORC2コンポーネント分子であるRictor欠損マウスを用いて解析を行ったところ、mTORC1よりもやや後期でのT細胞分化異常が認められ、ふたつのmTOR複合体がそれぞれ異なる役割を果たしながら、T細胞分化を支えていると考えられた。次に、活性化型Krasによる白血病モデルにてRaptor欠損の影響を評価したところ、mTORC1はT細胞性白血病細胞の発生に極めて重要であることが判明した。一方、K-ras活性化・Raptor欠損状態のマウスの多くでは、骨髄球系細胞が優位となり、骨髄球系腫瘍像を呈しており、骨髄球系腫瘍においては必ずしもmTORC1は必須ではないことが示唆された。この結果は、急性骨髄性白血病におけるmTORC1の失活が、白血病幹細胞の生存に影響しないことと一致するものと考えられた。リンパ球においても、正常組織および腫瘍の双方において、mTORシグナルと分化プログラムの間の関連性が保たれていることが推察された。以上の結果は、がん動態と細胞分化の接点を理解する上で貴重な知見となった。
2: おおむね順調に進展している
計画通り研究を遂行し、重要な知見を見出すことができたため。
来年度は、脳腫瘍代謝での腫瘍発生起点および悪性進展における病態制御様式の解析を行い、異なる組織・病態における栄養シグナルの役割を明らかにする予定である。
すべて 2014 2013
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件)
Proc Natl Acad Sci U S A.
巻: 111 ページ: 3805-10
10.1073/pnas.1320265111
J Biochem.
巻: 155 ページ: 227-33
10.1093/jb/mvt112
Am J Pathol.
巻: 183 ページ: 592-603
10.1016/j.ajpath.2013.04.018.
Cancer Sci.
巻: 104 ページ: 977-82
10.1111/cas.12189.
