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2012 年度 実績報告書

遺伝子改変マウスを用いた癌抑制遺伝子研究の新展開と応用

研究課題

研究課題/領域番号 24240120
研究種目

基盤研究(A)

研究機関九州大学

研究代表者

鈴木 聡  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2016-03-31
キーワードがん抑制遺伝子 / 遺伝子改変マウス
研究概要

項目1:Hippo経路分子群の機能解析研究と癌治療戦略基盤の確立:
Hippo経路のうちMATSに注目し、MATS1、MATS2各単独ホモ欠損マウスには表現型をみないが、MATS1/MATS2ダブルホモ欠損マウスは原始内胚葉の形成不良を示し、着床直後に致死となること、部分欠損マウスは皮膚外毛根鞘がん・骨肉腫・肝がん・乳がんなどがみられることを発見し報告した。さらに皮膚特異的MATS1/MATS2ダブルホモ欠損マウスは、毛髪周期に異常を示し、多くのマウスが離乳前後に致死となること、細胞増殖亢進、細胞死抵抗性、細胞接触抑制障害、未分化性亢進、中心体数増加をみることを報告し、ヒト皮膚外毛根鞘がんにおいても高頻度にMATSの発現抑制、YAP1の発現亢進をみることを報告した。またHippo経路のNF2に結合する分子を質量分析器で解析し、細胞増殖に関与するYAP非依存性のシグナル経路をも発見した(未発表)。さらにHippo経路を標的とする、薬剤スクリーニングシステムも新規に構築した。
項目2:p53を制御する核小体ストレス経路の鍵分子PICT1:
これまでにPICT1はRPL11と直接結合し、PICT1欠損はRPL11を核小体から核質に局在変化させることにより、核小体ストレス経路を介してp53を増加させることを見出している。平成24年度にはT細胞におけるPICT1の機能を解析し、PICT1がT細胞の初期分化に重要であることを見出した(未発表)。
項目3: PTENの制御機構研究と癌治療戦略基盤の確立:
PTEN結合蛋白質を探索し、Aktの活性化を抑制するPBP1を見出した(未発表)。PBP1欠損マウスには顕著な表現型を認めなかったが、PBP1と相同性の高いPBP2もPBP1と同様の作用のあることを見出した。そこで平成24年にはPBP2欠損マウスの作製を開始し、現在キメラマウスの作成までを終えた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通りに研究が進み、平成24年度にはインパクトの高いJournal of Clinical Investigationに研究成果を報告することができた。また、読売新聞・朝日新聞などで新聞報道もされ、広く国民に成果の報告ができたことから、概ね順調に進展しているといえよう。

今後の研究の推進方策

(1)Hippo経路分子群の機能解析研究と癌治療戦略基盤の確立:平成25年度は気管支や肝臓に特異的にMATS1/MATS2をダブルホモ欠損するマウスを作製し、これらの臓器におけるMATS1/MATS2の機能を明示する。さらに、Hippo経路を標的とする薬剤スクリーニング基盤をつくったので、これらを標的とする低分子化合物のスクリーニングも行う。
(2)p53を制御する核小体ストレス経路の鍵分子PICT1:平成25年度には,平成24年度に引き続きT細胞におけるPICT1の機能を、T細胞特異的PICT1欠損マウスを作製して明示する。さらにPICT1を標的とする薬剤スクリーニング基盤をも作製する。
(3)PTENの制御機構研究と癌治療戦略基盤の確立:PTEN結合蛋白質を探索し、Aktの活性化を抑制するPBP1,PBP2を見出した。PBP1欠損マウスには顕著な表現型は認められなかったが、PBP1と相同性の高いPBP2もPBP1と同様の作用のあることを見出したために、平成24年に引き続きPBP2欠損マウスの作製を行い、PBP1,PBP2の役割をin vivoで明示する。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Clinical Significance of PICT1 in Patients of Hepatocellular Carcinoma with Wild-Type TP53.2013

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi M et al
    • 雑誌名

      Ann Surg Oncol.

      巻: - ページ: in press

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Critical roles of type III phosphatidylinositol phosphate kinase in murine embryonic visceral endoderm and adult intestine.2013

    • 著者名/発表者名
      Takasuga S et al
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      巻: 110 ページ: 1726-31

    • DOI

      10.1073/pnas.1213212110

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 核小体を起点としp53を制御する新規分子PICT1による細胞増殖制御機構2013

    • 著者名/発表者名
      西尾美希ら
    • 雑誌名

      実験医学増刊号

      巻: 31 ページ: in press

  • [雑誌論文] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mob1a/1b double-mutant mice2012

    • 著者名/発表者名
      Nishio M et al
    • 雑誌名

      J Clin Invest

      巻: 122 ページ: 4505-18

    • DOI

      10.1172/JCI63735.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epithelial Pten controls acute lung Injury and fibrosis by regulating alveolar epithelial cell integrity2012

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi K et al
    • 雑誌名

      Am J Res Crit Care Med

      巻: 187 ページ: 262-75

    • DOI

      10.1164/rccm.201205-0851OC.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PPARgamma contributes to PKM2 and HK2 expression in fatty liver2012

    • 著者名/発表者名
      Panasyuk G et al
    • 雑誌名

      Nature Commun

      巻: 3 ページ: 672

    • DOI

      10.1038/ncomms1667.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A new PICTure of the nucleolar stress2012

    • 著者名/発表者名
      Suzuki A, et al
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 103 ページ: 632-37

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2012.02219.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PICT1による核小体ストレス経路を介したp53と腫瘍進展制御~腫瘍予後マーカーや今後の創薬応用にむけて~2012

    • 著者名/発表者名
      河原康一ら
    • 雑誌名

      遺伝子Mook22号 最新疾患モデルと創薬応用研究の最前線

      巻: 22 ページ: in press

  • [学会発表] Functions of Mob1 tumor suppressor genes in vivo

    • 著者名/発表者名
      Miki Nishio et al
    • 学会等名
      The Joint symposium of the 7th International Symposium of the Institute Network
    • 発表場所
      仙台
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of PICT1 in T cell development and malignancy

    • 著者名/発表者名
      西尾美希ら
    • 学会等名
      第71 回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      札幌
  • [学会発表] Suppression of Pten promotes the generation of induced pluripotent stem cells

    • 著者名/発表者名
      丸本朋稔ら
    • 学会等名
      第71 回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      札幌
  • [学会発表] Functional analysis of tumor suppressor genes Mob1A/1B

    • 著者名/発表者名
      鈴木聡ら
    • 学会等名
      第71 回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      札幌
    • 招待講演
  • [学会発表] Characterization of FEAT function in vivo

    • 著者名/発表者名
      小林恭介ら
    • 学会等名
      第71 回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      札幌
  • [学会発表] Mob1A・Mob1B による発生・発がんの制御

    • 著者名/発表者名
      西尾 美希ら
    • 学会等名
      第85 回日本分子生物学会ワークショップ
    • 発表場所
      福岡
    • 招待講演
  • [学会発表] 内在性YAP/TAZ 特異的レポーター遺伝子の開発とその応用

    • 著者名/発表者名
      日笠 弘基ら
    • 学会等名
      第85 回日本分子生物学会
    • 発表場所
      福岡
  • [学会発表] PTEN regulates hair cell proliferation and differentiation of the mouse inner ear

    • 著者名/発表者名
      Youyi Dong et al
    • 学会等名
      第85 回日本生化学会大会
    • 発表場所
      福岡
  • [学会発表] MOB1 による個体発生と腫瘍発症制御

    • 著者名/発表者名
      西尾美希ら
    • 学会等名
      「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
    • 発表場所
      大津
    • 招待講演
  • [図書] 疾患モデルの作製と利用 ー がん2012

    • 著者名/発表者名
      西尾美希ら
    • 総ページ数
      27
    • 出版者
      PTEN変異による発がんモデル

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公開日: 2014-07-24  

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