研究課題
多くの癌患者の予後は未だ不良であり、新規分子標的薬の登場が待たれる。最も主要な癌抑制遺伝子シグナルであるp53経路やPTEN経路、及び近年注目されつつあるHippo経路の遺伝子群は、単一遺伝子の異常だけで、多くの組織で高頻度に癌を引き起こすことが可能なことから、癌の発症に極めて重要であり、今後の癌治療の重要な分子標的となる。本研究では、作用が比較的明らかになってきたp53やPTEN遺伝子については、その新規制御機構を解析する。また未だ機能が十分明らかでないHippo経路については、その機能の全貌を解明することによって、癌抑制遺伝子研究を新展開させることを本研究の目標とし、本研究成果を基にした新規癌治療薬の開発基盤をも確立させる。平成25年度には下記(1)-(3)の研究を行った。(1)Hippo経路分子群の機能解析研究と癌治療戦略基盤の確立:後述のように、肝臓や肺胞・細気管支特異的にMATS1/MATS2をダブルホモ欠損するマウスを作製・解析した。(2)p53を制御する核小体ストレス経路の鍵分子PICT1:後述のように、T細胞特異的PICT1欠損マウスを作製・解析した。さらにPICT1を標的とする薬剤スクリーニング基盤の作製に努力した。(3)PTENの制御機構研究と癌治療戦略基盤の確立：後述のように、PTENと結合してその活性を増強し、Aktの活性化を抑制するPBP1、PBP2を見出した。そこでPBP1・PBP2欠損マウスの作製にも着手し、これらマウスの作製を完了した。
2: おおむね順調に進展している
(1)Hippo経路分子群の機能解析研究と癌治療戦略基盤の確立:肝臓特異的にMATS1/MATS2をダブルホモ欠損するマウスは、胆管の過形成により2/3が生後3週以内に死亡すること、残りの長期生存マウスも肝がんや胆管がんを高率にみることを平成25年度に見出した。また肺胞・気管支特異的MATS1/MATS2ダブルホモ欠損マウスはIRDS症状を示すこと、さらに成体になってから肺胞・気管支特異的にMATS1/MATS2をダブルホモ欠損するマウスは、肺幹細胞～前駆細胞のデスモゾーム形成障害により、気管支細胞が剥離し、発がん剤投与による腫瘍形成に抵抗性となることを見出した。さらに、Hippo経路を標的とする薬剤スクリーニング系も確立した。(2)p53を制御する核小体ストレス経路の鍵分子PICT1:これまでにPICT1は核小体に発現し、核小体ストレス経路を介してp53を制御する分子であることを見出している。平成24～25年度には、T細胞特異的PICT1欠損マウスを作製解析し、(a)このマウスは初期胸腺細胞のbeta選択障害があり、T細胞数が激減すること、(b)この現象はp53にほぼ依存性であること、(c)このマウスはPTEN欠損によるリンパ腫形成を抑制することを見出している。その他PICT1とRPL11の結合を阻害する薬剤スクリーニング系も立ち上げようとするも、効率よい大腸菌からの大量蛋白質産生ができず、現在変異体を作製中である。(3)PTENの制御機構研究と癌治療戦略基盤の確立：PTEN結合蛋白質を探索し、Aktの活性化を抑制するPBP1/PBP2を見出した。PBP1欠損マウスには顕著な表現型は認められなかったが、PBP1と相同性の高いPBP2もPBP1と同様の作用のあることを見出したために、平成25年度にはPBP2欠損マウスの作製にも着手し、作製を完了した。現在交配によりPBP1/PBP2二重欠損マウスを作製中である。このように本研究は概ね順調に進展している。
(1)Hippo経路分子群の機能解析研究と癌治療戦略基盤の確立：平成26年度には、平成25年度に完了しなかった気管支や肝臓に特異的なMATS1/MATS2ダブルホモ欠損マウスを引き続き解析し、論文投稿までを完了するとともに、骨、免疫細胞、子宮・乳腺等の臓器におけるMATS1/MATS2の機能を新たに明示する。またこれらのマウスを用いてHippo経路を標的とする薬剤効果も明らかにする。(2)p53を制御する核小体ストレス経路の鍵分子PICT1:平成26年度には、ケラチノサイト特異的PICT1欠損マウスを解析し、PICT1のp53制御による皮膚がん制御機構を解明する。またPICT1とRPL11の結合を阻害する薬剤スクリーニング系に必要な大腸菌からの大量蛋白質産生のため変異体を作製し、この薬剤スクリーニング系を確立させる。(3)PTENの制御機構研究と癌治療戦略基盤の確立：平成26年度はPBP1、PBP2のin vivoの役割を明示し、実際PBP1/PBP2二重欠損によって、PTENが不活化するとともに、Aktが活性化し、発がんに至るかどうかを検討する。平成26年度には上記(1)-(3)の方法により、がん抑制遺伝子研究の新展開を狙う。
すべて 2014 2013 その他
すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (13件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)
ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY
巻: in press ページ: 0
NEURO SCIENCE
巻: 258(1) ページ: 263-9
BRITISH JOURNAL OF CANCER
巻: 109(8) ページ: 2199-206
CANCER SCIENCE
巻: 104(10) ページ: 1271-1277
MOLECULAR THERAPY
巻: 21(6) ページ: 1242-50
巻: Suppl 3 ページ: S537-44
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA
巻: 110(5) ページ: 1726-31
