ＦＧＦ３遺伝子増幅による肝細胞癌ソラフェニブ治療の効果予測

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24240122
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
• 研究分担者: 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
• 研究期間 (年度): 2012-10-31 – 2015-03-31
• キーワード: 肝細胞がん / ソラフェニブ / バイオマーカー / TGF-α / PECAM1 / NRG1

研究実績の概要

本年度は、FGF3/FGF4を含む領域のコピー数アッセイを実施し、ソラフェニブ著効例のアーカイブサンプルを用いて標準法である蛍光 in situ ハイブリダイゼーション法との比較により、コピー数アッセイ法のカットオフ値検討を行った。その他のソラフェニブ効果予測因子の探索として、多施設共同研究での肝細胞がんのソラフェニブ著効例の組織検体を対象に、次世代シーケンサーを用いたソラフェニブ著効例の遺伝子変異解析およびコピー数変動を実施した。その結果、新たな予測因子として、FGF19を見出した。また、ソラフェニブの有効性予測のためのバイオマーカー試験として、多施設共同研究による46例のソラフェニブ治療前の肝針生検腫瘍組織検体を用いて、ソラフェニブ効果予測因子の探索研究を行った。DNA シーケンスにより、βカテニン遺伝子、TP53遺伝子での遺伝子変異が既報と同等の頻度で検出された。他に複数のがん遺伝子での遺伝子変異が検出され、変異検出頻度の解析を行った結果、がん抑制遺伝子を除いた遺伝子変異の頻度は、ソラフェニブ奏功例と不応例との間に有意な差異を認めた。この結果から肝細胞がんにおいて、oncogene mutationの少ない腫瘍において、ソラフェニブが効果を示す可能性が示された。RNAシーケンスの結果からは、不応例において、ヒトトランスフォーミング成長因子α（TGF-α）および血小板内皮細胞接着分子（PECAM1）の発現が有意に低値であることが示された。また、耐性関連因子であるNeuregulin 1遺伝子が腫瘍部で低値な群では、無増悪生存期間を有意に延長することが示された。本研究の結果、新たなソラフェニブの効果を予測するマーカーとして、腫瘍部のがん遺伝子の変異頻度およびTGF-α, PECAM1, Neuregulin 1遺伝子発現を見出した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic nicotine exposure mediates resistance to EGFR-TKI in EGFR-mutated lung cancer via an EGFR signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Hayashi H, Okamoto K, Fumita S, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 88(1) ページ: 16-23
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2015.01.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activin signal promotes cancer progression and is involved in cachexia in a subset of pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Kogita A, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Kitano M, Okuno K, Kudo M, Nishio K.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 356(2PtB) ページ: 819-27
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2014.10.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inter- and intra-tumor profiling of multi-regional colon cancer and metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogita A, Yoshioka Y, Sakai K, Togashi Y, Sogabe S, Nakai T, Okuno K, Nishio K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 458(1) ページ: 52-6
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2015.01.064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Performance of a novel KRAS mutation assay for formalin-fixed paraffin embedded tissues of colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Yoneshige A, Ito A, Ueda Y, Kondo S, Nobumasa H, Fujita Y, Togashi Y, Terashima M, De Velasco MA, Tomida S, Nishio K.
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 4 ページ: 7
  • DOI: http://www.springerplus.com/content/4/1/7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated MET acts as a salvage signal after treatment with alectinib, a selective ALK inhibitor, in ALK-positive non-small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogita A, Togashi Y, Hayashi H, Banno E, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Takeyama Y, Okuno K, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 46(3) ページ: 1025-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional CCND1 expression as a predictor of poor response to neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab in HER2-positive/ER-positive breast cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanioka M, Sakai K, Sudo T, Sakuma T, Kajimoto K, Hirokaga K, Takao S, Negoro S, Minami H, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat 巻: 147(3) ページ: 513-25
  • DOI: 10.1007/s10549-014-3121-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of β-catenin enhances the anticancer effect of irreversible EGFR-TKI in EGFR-mutated non-small cell lung cancer with a T790M mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 10(1) ページ: 93-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia induces resistance to ALK inhibitors in the H3122 non-small cell lung cancer cell line with an ALK rearrangement via epithelial-mesenchymal transition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogita A, Togashi Y, Hayashi H, Sogabe S, Terashima M, Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Takeyama Y, Okuno K, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 45(4) ページ: 1430-6
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple regulatory mechanisms of hepatocyte growth factor expression in malignant cells with a short poly(dA) sequence in the HGF gene promoter. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Takeda M, Okamoto I, Nagakawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Oncology Letter 巻: 9(1) ページ: 405-10
  • DOI: 10.3892/ol.2014.2702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiplex genomic profiling of non–small cell lung cancers from the LETS phase III trial of first-line S-1/carboplatin versus paclitaxel/carboplatin: results of a West Japan Oncology Group study (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto I, Sakai K, Morita S, Yoshioka H, Kaneda H, Takeda K, Hirashima T, Kogure Y, Kimura T, Takahashi T, Atagi S, Seto T, Sawa T, Yamamoto M, Satouchi M, Okuno M, Nagase S, Takayama K, Tomii K, Maeda T, Oizumi S, Fujii S, Akashi Y, Nishino K, Ebi N, Nakagawa K, Nakanishi Y, Nishio K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5(8) ページ: 2293-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] MEK inhibitor for gastric cancer with MEK1 gene mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sogabe S, Togashi Y, Kato H, Kogita A, Mizukami T, Sakamoto Y, Banno E, Terashima M, Hayashi H, Develasco MA, Sakai K, Fujita Y, Tomida S, Yasuda T, Takeyama Y, Okuno K, Nishio K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 13(12) ページ: 3098-106
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoradiation provides a physiological selective pressure that increases the expansion of aberrant TP53 tumor variants in residual rectal cancerous regions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Kazama S, Nagai Y, Muruno K, Tanaka T, Ishihara S, Sunami E, Tomida S, Nishio K, Watanabe T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5(20) ページ: 9641-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effects of S-1 with eribulin in vitro and in vivo for triple-negative breast cancer cell lines. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terashima M, Sakai K, Togashi Y, Hayashi H, De Velasco MA, Tsurutani J, Nishio K.
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 3 ページ: 417
  • DOI: 10.1186/2193-1801-3-417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting MET Amplification as a New Oncogenic Driver. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami H, Okamoto I, Okamoto W, Tanizaki J, Nakagawa K, Nishio K.
  • 雑誌名: Cancers(Basel) 巻: 6(3) ページ: 1540-52
  • DOI: 10.3390/cancers6031540
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIAA1199 interacts with glycogen phosphorylase kinase b-subunit (PHKB) to promote glycogen breakdown and cancer cell survival. (2014)
  • 著者名/発表者名: Terashima M, Fujita Y, Togashi Y, Sakai K, Velasco MA, Tomida S, Nishio K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5(16) ページ: 7040-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical utility of erlotinib for the treatment of non-small-cell lung cancer in Japanese patients: current evidence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Hayashi H,Nakagawa, K, Nishio K.
  • 雑誌名: Drug Des Devel Ther. 巻: 8 ページ: 1037-46
  • DOI: http://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S50358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent amplification of ORAOV1 gene in esophageal squamous cell cancer promotes an aggressive phenotype via proline metabolism and ROS production. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Arao T, Kato H, Matsumoto K, Terashima M, Hayashi H, de Velasco MA, Fujita Y, Kimura H, Yasuda T, Shiozaki H, Nishio K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5(10) ページ: 2962-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomarkers of reactive resistance and early disease progression during chemotherapy plus bevacizumab treatment for colorectal carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Arao T, Matsumoto K, Kimura H, Togashi Y, Hirashima Y, Horita Y, Iwasa S, Okita NT, Honma Y, Takashima A, Kato K, Hamaguchi T, Shimada Y, Nakagawa K, Nishio K, Yamada Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5(9) ページ: 2588-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an aggressive cancer phenotype in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, de Velasco MA, Fujita Y, Kodera Y, Sakai K, Tomida S, Kitano M, Ito A, Kudo M, Nishio K.M, Ito A, Kudo M, Nishio K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 13 ページ: 126
  • DOI: 10.1186/1476-4598-13-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melanoma transition is frequently accompanied by a loss of cytoglobin expression in melanocytes: a novel expression site of cytoglobin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Koinuma S, Develasco MA, Bolz J, Togashi Y, Terashima M, Hayashi H, Matsuo T, Nishio K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9(4) ページ: e94772
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analytical performance of the cobas EGFR mutation assay for Japanese non-small-cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Ohira T, Uchida O, Matsubayashi J, Shimizu S, Nagao T, Ikeda N, Nishio K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 83(3) ページ: 329-33
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2013.12.012
  • 査読あり
• [学会発表] New insights for sequencing data in lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio K.
  • 学会等名: The ESMO 2014 Congress
  • 発表場所: Madorid
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] Serum biomarker analysis of WJOG4107: A randomized phase II trial of adjuvant chemotherapy with S-1 versus CDDP+S-1 for resected stage Ii-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitsudomi T, Iwamoto Y, Tomida S, Sakai K, Yamanaka T, Tada H, Yoshioka H, Uchino K, Yoshino I, Sugawara S, Mitsuoka S, Takahashi T, Ohta M, Seto T, Atagi S, Okada M, Saka H, Nakagawa K, Nakanishi Y, Nishio K.
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03
• [学会発表] Transcriptional expression of Bcl-2 as predictive of response to neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab in HER2-positive ER-positive breast cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanioka M, Sakai K, Sudo T, Sakuma T, Hirokaga K, Takao S, Minami H, Negoro S, Nakagawa K, Nishio K.
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-03
• [学会発表] Early phase trials in the future-Basic resaercher's perspective. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio K.
  • 学会等名: 3rd Japan Taiwan Oncoloy PhaseI Trial Conference (JTOPIC)
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 2014-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] Homozygous deletion of the activin A receptor, type IB gene is associated with an aggressive cancer phenotype in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Sakamoto H, Hayashi H, Terashima M, Velasco MA, Fujita Y, Kodera Y, Sakai K, Tomida S, Kitano M, Kudo M, Nishio K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] A microarray-based gene expression analysis identified diagnostic biomarkers for unknown primary cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Kurahashi I, Kurata T, Koh Y, Sakai K, Nakagawa K, Nishio K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] Noninvasive analysis of acquired resistance to EGFR-TKI. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Nishio M, Daito T, Nishio K.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [産業財産権] Use of Eribulin and S-1as combination therapy for the treatment of cancer (2014)
  • 発明者名: Kazuto Nishio
  • 権利者名: エーザイ
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 62/016,241
  • 出願年月日: 2014-06-24
  • 外国