ペルオキシソーム形成障害の発症機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24247038
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 藤木 幸夫 九州大学, 生体防御医学研究所, 特任教授 (70261237)
• 研究分担者: 田村 茂彦 九州大学, 基幹教育院, 教授 (90236753)
• 研究期間 (年度): 2012-05-31 – 2017-03-31
• キーワード: オルガネラ / 機能発現制御 / 蛋白質 / 脂質 / 脳神経疾患

研究実績の概要

本年度は以下のA)およびB)の項目について検討を行った。
A) 高次生命機能におけるペルオキシソームの役割とその異常による障害メカニズム
薬剤誘導型のコンディショナルPEX2遺伝子ノックアウトマウスに関して、薬剤によるノックアウト後ではペルオキシソームによる脂質代謝に障害が生じることを生化学的に示し、かつマウス行動実験では記憶障害を呈することも見出した。つまり、中枢神経系の発達のみならず、その恒常性維持においてもペルオキシソーム代謝機能の重要性が示唆された。また、ペルオキシソーム欠損症モデルマウスにおいて、ペルオキシソーム機能欠損グリオーマ細胞において見出した神経成長因子の分泌異常のみならずその受容体の発現異常が、脳形態異常が観察される領域で認められた。さらに、その分泌因子シグナル伝達系下流の活性化状態の異常も認められたことから、そのシグナル伝達系異常が脳形態異常を導くことが示唆された(J. Clin. Invest.投稿改定中）。また、ペルオキシソーム欠損マウス脳において、ミクログリアの活性化や免疫系因子の発現上昇など神経炎症の惹起や、抗炎症作用を有する脂質メディエーターの減少も見出された。
B) ペルオキシソームにおける代謝機能調節とその障害
プラスマローゲン生合成制御に関し、細胞膜の内葉(inner leaflet)に存在するプラスマローゲンがセンシングされることをエンドサイトーシスの阻害やプラスマローゲンの偏在性を担うと推察されるフリッパーゼの機能阻害により明らかにした。従って、プラスマローゲンの生合成は、細胞膜内葉のプラスマローゲン量の情報に基づいたペルオキシソーム局在性Far1の分解を調節する高度な時空間的制御機構により調節されることを見出した。一方、LC-MS/MSを用いたメタボローム解析系に関して、組織中における脂質メディエーターの検出手法を新たに確立した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Peroxisome biogenesis: a novel inducible PEX19 splicing variant is involved in early stages of peroxisome proliferation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, N., Matsuura, A., and *Fujiki, Y.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 161 ページ: 297-308
  • DOI: 10.1093/jb/mvw075
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deficiency of a retinal dystrophy protein ACBD5 impairs peroxisomal β-oxidation of very-long-chain fatty acids (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagita, Y., Shinohara, K., Liu, Y., and *Fujiki, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 691-705
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.760090
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The VDAC2-BAK axis regulates peroxisomal membrane permeability (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, K., Miyata, N., Mukai, S., Furuki, S., Okumoto, K., Cheng, E. H., and *Fujiki, Y.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 216 ページ: 709-722
  • DOI: 10.1083/jcb.201605002
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Defining dynamin-based ring organizing center on the peroxisome-dividing machinery isolated from Cyanidioschyzon merolae (2017)
  • 著者名/発表者名: Imoto, Y., Abe, Y., Okumoto, K., Honsho, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and *Fujiki, Y.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 130 ページ: 853-867
  • DOI: 10.1242/jcs.199182
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Localization of NDR2 to peroxisomes and its role in ciliogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe, S., Nagai, T., Masukawa, M., Okumoto, K., Homma, Y., Fujiki, Y., and *Mizuno. K.
  • 雑誌名: J. BIol. Chem. 巻: 292 ページ: 4089-4098
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.775916
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasmalogen synthesis is spatiotemporally regulated by sensing plasmalogens in the inner leaflet of plasma membrane (2017)
  • 著者名/発表者名: Honsho, M., Abe, Y., and *Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 ページ: Article 43936
  • DOI: 10.1038/srep43936
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of ether-type glycerophospholipids, plasmalogens, by NF-κB signal leading to microglial activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hossain, Md. S., Abe, Y., Ali, F., Youssef, M., Honsho, M., Fujiki, Y., and *Katafuchi, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 37 ページ: 4074-4092
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3941-15.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome homeostasis: mechanisms of division and selective degradation of peroxisomes in mammals (2016)
  • 著者名/発表者名: Honsho, M., Yamashita,S., and *Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta-Mol. Cell Res. 巻: 1863 ページ: 984-991
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.09.032
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assembly of peroxisomal membrane proteins via the direct Pex19p-Pex3p pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu, Y., Yagita, Y., and *Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Traffic 巻: 17 ページ: 433-455
  • DOI: 10.1111/tra.12376
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peroxisome biogenesis and human peroxisome-deficiency disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Proc. Jpn. Acad., Ser. B 巻: 92 ページ: 463-477
  • DOI: 10.2183/pjab.92.463
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Core components of peroxisomal membrane translocator of matrix proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiki, Yuko Kawamura,and Shigehiko Tamura
  • 学会等名: EMBO Conference: Protein translocation and cellular homeostasis
  • 発表場所: Hotel Valamar Lacroma, Dubrovnik, Croatia
  • 年月日: 2017-03-18 – 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Peroxisomal matrix protein transport requires a series of constitutional changes of Pex14p homo-oligomers (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiki, Yuko Kawamura, and Shigehiko Tamura
  • 学会等名: EMBO Conference: Protein translocation and cellular homeostasis
  • 発表場所: Hotel Valamar Lacroma, Dubrovnik, Croatia
  • 年月日: 2017-03-18 – 2017-03-22
  • 国際学会
• [学会発表] Biogenesis of peroxisome: assembly of nascent membrane proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuqiong Liu, Yuichi Yagita, Kanji Okumoto, Kyoko Shinohara, Aiko Nagata,and Yukio Fujiki
  • 学会等名: 2016 ASCB Annual Meeting
  • 発表場所: Moscone Center, San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] Peroxisome biogenesis: Import of nascent membrane and matrix proteins (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuqiong Liu, Shigehiko Tamura, Kanji Okumoto,Yuichi Yagita, Yuko Kawamura, Aiko Nagata, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ、横浜市
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Plasmalogen synthesis is spatiotemporally regulated by sensing plasmalogens in the inner leaflet of plasma membrane (2016)
  • 著者名/発表者名: Masanori Honsho, Yuichi Abe, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ、横浜市
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] ペルオキシソーム膜透過輸送にはPex14p複合体の動的な構成変化が必要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 河村優子, 田村茂彦, 藤木幸夫
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ、横浜市
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] アストロサイトにおけるペルオキシソーム形成障害による神経軸索形成異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄一, 川口怜子, 廣兼正明, 藤原一志郎, 本庄雅則, 松崎高志, 藤谷昌司, 山下俊英, 藤木幸夫
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ、横浜市
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Peroxisome Homeostasis, Dysfunctions, and Disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiki
  • 学会等名: The 1st INTERNATIONAL PLASMALOGEN SYMPOSIUM
  • 発表場所: Centennial Hall Kyushu University School of Medicine, Fukuoka
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Plasmalogen Synthesis Is Spatiotemporally Regulated by Sensing Plasmalogens in the Inner Leaflet of Plasma Membrane (2016)
  • 著者名/発表者名: Masanori Honsho, Yuichi Abe, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: The 1st INTERNATIONAL PLASMALOGEN SYMPOSIUM
  • 発表場所: Centennial Hall Kyushu University School of Medicine, Fukuoka
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-08
  • 国際学会
• [学会発表] Lipidomic Analysis of Fibroblasts from Patients with Peroxisome Biogenesis Deficiency and PEX Gene-Knockout Mouse (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Abe, Masanori Honsho, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: The 1st INTERNATIONAL PLASMALOGEN SYMPOSIUM
  • 発表場所: Centennial Hall Kyushu University School of Medicine, Fukuoka
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-08
  • 国際学会
• [学会発表] DHRS7B Targets to Peroxisomes by a PEX19-dependent Class I Pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Megumi Tanaka, Masanori Honsho, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: The 1st INTERNATIONAL PLASMALOGEN SYMPOSIUM
  • 発表場所: Centennial Hall Kyushu University School of Medicine, Fukuoka
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-08
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of core components of peroxisomal membrane translocator (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigehiko Tamura, Yuko Kawamura, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター/東北大学川内北キャンパス、仙台市
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] 超分子ナノマシンPeroxisome-dividing ringの形成起点同定とGTP濃度依存的伸長機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井元祐太, 阿部雄一, 奥本寛治, 本庄雅則, 黒岩晴子, 黒岩常祥, 藤木幸夫
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター/東北大学川内北キャンパス、仙台市
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] ペルオキシソーム局在型Miro1バリアントによるペルオキシソームの細胞内移動制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥本寛治, 小野立晃, 下村紋子, 外山隆介, 藤木幸夫
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター/東北大学川内北キャンパス、仙台市
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] ペルオキシソーム分裂装置の構造と機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井元祐太, 阿部雄一, 奥本寛治, 本庄雅則, 黒岩晴子, 黒岩常祥, 藤木幸夫
  • 学会等名: 第80回大会日本植物学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市
  • 年月日: 2016-09-16 – 2016-09-19
• [学会発表] Plasmalogen synthesis is spatiotemporally regulated by sensing plasmalogens in plasma membrane (2016)
  • 著者名/発表者名: Masanori Honsho, Yuichi Abe, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: 5th Open European Peroxisome Meeting 2016
  • 発表場所: Medical University of Vienna, Vienna, Austria
  • 年月日: 2016-09-14 – 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] Ultrastructure and molecular mechanism of Ring-shaped Supramolecular Nanomachinery for Peroxisome Division Revealed by Single Organelle EM Analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuuta Imoto, Yuichi Abe, Masaki Yoshida, Masanori Honsho, Kanji Okumoto, Mio Ohnuma, Haruko Kuroiwa,Tsuneyoshi Kuroiwa, and Yukio Fujiki
  • 学会等名: 1st Cyanidioschyzon merolae Symposium
  • 発表場所: 東京大学、東京都
  • 年月日: 2016-07-04 – 2016-07-04
• [学会発表] オルガネラ恒常性とその障害の分子基盤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤木幸夫
  • 学会等名: H28年度日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 鹿児島大学、鹿児島市
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-15
  • 招待講演
• [図書] Analysis of plasmalogen synthesis in cultured cells. In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Springer, Humana Press, New York, USA
• [図書] Experimental systems to study yeast pexophagy. In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, S., Oku, M., Sakai, Y., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Springer, Humana Press, New York, USA
• [図書] In vitro PMP import analysis using cell-free synthesized PMP and isolated peroxisomes. In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu,Y., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Springer, Humana Press, New York, USA
• [図書] Generation of peroxisome-deficient somatic animal cell mutants. In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Springer, Humana Press, New York, USA
• [図書] Peroxisomal membrane and matrix protein import using a semi-intact mammalian cell system. In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., Honsho, M., Liu, Y., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Springer, Humana Press, New York, USA
• [図書] Assessing pexophagy in mammalian cells. In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, S., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Springer, Humana Press, New York, USA
• [図書] Blue-Native PAGE: Applications to study on peroxisome biogenesis. In: Schrader, M. (ed.) Peroxisomes: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology (Series Ed.: Walker, J.M.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., Tamura, S., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Springer, Humana Press, New York, USA
• [図書] 別冊・医学のあゆみ ストレスシグナルと疾患―細胞恒常性維持機構の破綻と病態 『ペルオキシソーム形成異常と疾患』 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤木幸夫, 奥本寛治, 本庄雅則
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 生体防御医学研究所 オルガネラホメオスタシス研究室
  • URL: http://www.organelle.kyushu-u.ac.jp/lab/organellestasis/index.html