| 研究課題/領域番号 |
24249008
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
永沼 章 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80155952)
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| 研究分担者 |
黄 基旭 東北大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (00344680)
高橋 勉 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (00400474)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | メチル水銀 / ユビキチン / プロテアソーム / 感受性決定因子 / 細胞毒性 |
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| 研究実績の概要 |
メチル水銀によって発現誘導されるユビキチン関連因子を検索しRFPL4Aが同定され、RFPL4Aの発現抑制が細胞にメチル水銀耐性を与えることが判明した。また、メチル水銀によるRFPL4Aの発現誘導に転写因子HOXB13が関与している可能性が示唆された。一方昨年度、プトレシン合成に関わるODCおよびフォスファターゼであるPTENがメチル水銀毒性を軽減することを見出した。メチル水銀をマウスに皮下投与したところ、大脳および小脳中でプトレシンレベルおよびODC酵素活性の増加が認められ、同様の結果が、マウス神経幹細胞由来であるC17.2細胞においても確認された。このメチル水銀によるプトレシンレベルの増加は、ODC活性阻害剤で細胞を前処理することによってほとんど認められなくなったことから、メチル水銀がODC活性を上昇させることによってプトレシンレベルを増加させていることが明らかとなった。また、メチル水銀がPTENの不溶化を促進させて細胞内PTENレベルを低下させることを昨年度報告した。PTENの活性部位のCysをAlaに置換した際にはメチル水銀によるPTENの不溶化が一部抑制されたが、Metへの置換はほとんど影響を与えなかった。このことから、メチル水銀がPTENの活性部位のCys残基に直接作用することによってその不溶化を促進しているわけではなく、別の作用によることが判明した。さらに、ユビキチン化を受けることが報告されているHsf1αがメチル水銀によりリン酸化された後に核に移行してHSC70およびHSP90αの発現を誘導してメチル水銀毒性を軽減していることを既に見出している。このHsf1αについて検討したところ、メチル水銀によるHsf1αのリン酸化にCaMKIIが関与しており、メチル水銀がCaMKIIを介してHSF1αを活性化することによってメチル水銀毒性が軽減されることが判明した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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