ストレス応答性転写因子による代謝・病態制御

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249015
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 酸化ストレス / 細胞分化 / 病態代謝

研究概要

本研究では、酸化ストレス応答において中心的な役割を担う転写因子Nrf2について、ストレス応答系以外の代謝制御や病態制御との関わりについて研究を進めている。
本年度は、糖尿病モデルとしてiNOS-Tgマウスを用いて、酸化ストレス応答性転写因子Nrf2が膵β細胞の保護や多臓器間の代謝制御ネットワークに深く関与していることを見いだした。また、腎臓におけるNrf2の役割を検討したところ、炎症環境において尿細管および糸球体を保護していることを見いだした。腎炎においてマクロファージの集積が認められたので、炎症促進性のマクロファージにおいけるNrf2の役割を検討した。その結果、IL-1β、IL-1α、IL-6などのサイトカイン遺伝子の発現をNrf2が抑制することを明らかにした。これまでの研究では、Nrf2は転写活性化因子としての機能が知られていたが、本研究によって転写抑制能も有することが示唆された。
次に、細胞運命決定におけるNrf2の役割を検討するために、Nrf2およびKeap1（Nrf2抑制因子）の欠損マウスを用いて骨髄造血細胞の解析を行った。その結果、Nrf2は 造血幹細胞を分化の方向に動員させ、造血前駆細胞を増加させる性質を持つことを明らかとした。また、骨髄球系への選択的な分化を誘導することも見いだした。このように、非ストレス環境下でもNrf2は細胞運命決定において必須であることを示すことができた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵β細胞の保護や糖尿病、肥満等の病態におけるストレス応答性転写因子Nrf2の機能について明らかにし、論文発表することができた。また、非ストレス環境下におけるNrf2の役割として、造血細胞の運命決定に必須であることを明らかにした。Nrf2の条件付き欠損マウスの解析系の確率や転写因子複合体解析も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

ストレス応答性転写因子Nrf2の腫瘍免疫系における役割を検証する。解析にはNrf2およびKeap1遺伝子の条件付き欠損マウスを用いる。同様に、様々な病態モデル（腎臓病、動脈硬化、肺炎など）を利用して、病態とNrf2の関係を明らかにする。Nrf2およびKeap1と結合するタンパク質の同定を行っており、同定された因子の機能解析を代謝制御系との関連を中心に進める。
これまでにNrf2のDNA結合ドメインに変異を導入したマウスの樹立に成功しており、今後は活性化したNrf2がDnAを認識する分子メカニズムを個体レベルで明らかにする。この研究の成果は、Nrf2を中心とした転写制御ネットワークの理解につながる。

研究成果

• [雑誌論文] Hematopoietic stem and progenitor cell activation during chronic dermatitis provoked by constitutively active aryl-hydrocarbon receptor driven by Keratin 14 promoter (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Yamamoto M, and Motohashi H.
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 138 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1093/toxsci/kft273
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nrf2 protects pancreatic β-cells from oxidative and nitrosative stress in diabetic model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Fukutomi T, Sugawara A, Kawamura H, Takahashi T, Pi J, Uruno A, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 605-618
  • DOI: 10.2337/db13-0909
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical role of Nrf2 in oxidative stress-induced retinal ganglion cell death (2014)
  • 著者名/発表者名: Himori N, Yamamoto K, Maruyama K, Ryu M, Taguchi K, Yamamoto M, and Nakazawa T. “
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 127 ページ: 669-680
  • DOI: 10.1111/jnc.12325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 900-913
  • DOI: 10.1128/MCB.01384-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic, Thermodynamic and Structural Characterizations of Association between Nrf2-DLGex Degron and Keap1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukutomi T, Takagi K, Mizushima T, Ohuchi N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 832-846
  • DOI: 10.1128/MCB.01191-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvementof nuclear factor erythroid 2-related factor 2in the gene expression of Cyp2b10and Cyp2a5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Ohkubo-Morita H, Yamamoto M, Yoshida T, Numazawa S
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 10 ページ: 284-288
  • DOI: 10.1016/j.redox.2013.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Shimizu R, Romeo P-H, Yamamoto M, Motohashi H
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 19 ページ: 239-253
  • DOI: 10.1111/gtc.12126
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF2 immunolocalization in human breast cancer patients as a prognostic factor (2014)
  • 著者名/発表者名: Onodera Y, Motohashi H, Takagi K, Miki Y, Shibahara Y, Watanabe M, Ishida T, Hirakawa H, Sasano H, Yamamoto M, Suzuki T
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 巻: 21 ページ: 241-252
  • DOI: 10.1530/ERC-13-0234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch-Nrf2 axis: Regulation of Nrf2 gene expression and cytoprotection by Notch signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi N, Skoko JJ, Chartoumpekis DV, Kimura S, Slocum SL, Noda K, Palliyaguru DL, Fujimuro M, Boley PA, Tanaka Y, Shigemura N, Biswal S, Yamamoto M, Kensler TW
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 ページ: 653-663
  • DOI: 10.1128/MCB.01408-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does Nrf2 gene transfer facilitate recovery after contusion spinal cord injury? (2014)
  • 著者名/発表者名: Pomeshchik Y, Kidin I, Savchenko E, Rolova T, Yamamoto M, Levonen AL, Yla-Herttuala S, Kanninen K, Malm T, Koistinaho J
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 20 ページ: 1313-1323
  • DOI: 10.1089/ars.2013.5453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1-Nrf2系と腎臓病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 祢津昌広・相馬友和・山本雅之
  • 雑誌名: Annual Review腎臓 巻: 2014 ページ: 89-96
• [雑誌論文] Adipose deficiency of Nrf2 in ob/ob mice results in severe metabolic syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Xue P, Hou Y, Chen Y, Yang B, Fu J, Zheng H, Yarborough K, Woods CG, Liu D, Yamamoto M, Zhang Q, Andersen ME, Pi J
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 845-854
  • DOI: 10.2337/db12-0584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Keap1-Nrf2 system in upper aerodigestive tract carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkoshi A, Suzuki T, Ono M, Kobayashi T, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Prev Res 巻: 6 ページ: 149-159
  • DOI: 10.1158/1940-6207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes repressors are essential regulators of hematopoietic stem cell development downstream of Notch signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Guiu J, Shimizu R, D'Altri T, Fraser ST, Hatakeyama J, Bresnick EH, Kageyama R, Dzierzak E, Yamamoto M, Espinosa L, Bigas A
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210 ページ: 71-84
  • DOI: 10.1084/jem.20120993
  • 査読あり
• [雑誌論文] The absence of macrophage Nrf2 promotes early atherogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ruotsalainen AK, Inkala M, Partanen ME, Lappalainen JP, Kansanen E, Makinen PI, Heinonen SE, Laitinen HM, Heikkila, Vatanen T, Horkko S, Yamamoto M, Yla-Herttuala S, Jauhiainen M, Levonen AL
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 98 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1093/cvr/cvt008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox-sensitive transcription factor nrf2 regulates vascular smooth muscle cell migration and neointimal hyperplasia (2013)
  • 著者名/発表者名: Ashino T, Yamamoto M, Yoshida T, Numazawa S
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 33 ページ: 760-768
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.112.300614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the Hbsl1-Myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Yamazaki H, Mukai HY, Motohashi H, Shi L, Tanabe O, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 ページ: 1687-1695
  • DOI: 10.1128/MCB.01617-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 3181-3194
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythropoietin contributes to slow oxidative muscle fiber specification via PGC-1a and AMPK activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Jia Y, Rogers H, Suzuki N, Gassmann M, Wang Q, McPherron AC, Kopp J, Yamamoto M, Noguchi CT
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol 巻: 45 ページ: 1155-1164
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2013.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 system prevents onset of diabetes mellitus (2013)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y, Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 ページ: 2996-3010
  • DOI: 10.1128/MCB.00225-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of adult-onset anaemia due to erythropoietin deficiency (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Souma T, Hirano I, Pan XQ, Minegishi N, Suzuki N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 ページ: 1950
  • DOI: 10.1038/ncomms2950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-β Induces transcription factors MafK and Bach1 to suppress expression of the heme oxygenase-1 gene (2013)
  • 著者名/発表者名: Okita Y, Kamoshida A, Suzuki H, Itoh K, Motohashi H, Igarashi K, Yamamoto M, Ogami T, Koinuma D, Kato M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 20658-20667
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.450478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity of renal erythropoietin-producing cells governs fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Abe M, Kiyomoto H, Ito S, Yamamoto M
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 24 ページ: 1599-1616
  • DOI: 10.1681/ASN.2013010030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1-Nrf2 complex in ischemia-induced hepatocellular damage of mouse liver transplants (2013)
  • 著者名/発表者名: Ke B, Shen XD, Zhang Y, Ji H, Gao F, Yue S, Kamo N, Zhai Y, Yamamoto M, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 59 ページ: 1200-1207
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.07.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1 knockdown increases markers of metabolic syndrome after long-term high fat diet feeding (2013)
  • 著者名/発表者名: More VR, Xu J, Shimpi PC, Belgrave C, Luyendyk JP, Yamamoto M, Slitt AL
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 61C ページ: 85-94
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 ページ: 2402-2412
  • DOI: 10.1128/MCB.00065-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the Nrf2-mediated defense system in corneal epithelial wound healing (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi R, Himori N, Taguchi K, Ishikawa Y, Uesugi K, Ito M, Duncan T, Tsujikawa M, Nakazawa T, Yamamoto M, Nishida K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 61C ページ: 333-342
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 activator oltipraz attenuates chronic hypoxia-induced cardiopulmonary alterations in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Eba S, Hoshikawa Y, Moriguchi T, Mitsuishi Y, Satoh H, Ishida K, Watanabe T, Shimizu T, Shimokawa H, Okada Y, Yamamoto M, Kondo T
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 49 ページ: 324-333
  • DOI: 1165/rcmb.2011-0396OC
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 prevents initiation but accelerates progression through the Kras signaling pathway during lung carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Takai J, Ebina M, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 4158-4168
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4499
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-E2 p45 is important for establishing normal function of platelets (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita R, Takayama-Tsujimoto M, Satoh H, Gutierrez L, Aburatani H, Fujii S, Sarai A, Bresnick EH, Yamamoto M, Motohashi H
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 ページ: 2659-2670
  • DOI: 10.1128/MCB.01274-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai HY, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Ohneda K, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M,
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 deficiency leads to behavioral, neurochemical and transcriptional changes in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu H, Katsuoka F, Toide K, Shimizu Y, Furusako S, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 899-908
  • DOI: 10.1111/gtc.12083
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4-Hydroxy hexenal derived from docosahexaenoic acid protects endothelial cells via Nrf2 activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikado A, Morino K, Nishio Y, Nakagawa F, Mukose A, Sono Y, Yoshioka N, Kondo K, Sekine O, Yoshizaki T, Ugi S, Uzu T, Kawai H, Makino T, Okamura T, Yamamoto M, Kashiwagi A, Maegawa H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e69415
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 impacts cellular bioenergetics by controlling substrate availability for mitochondrial respiration (2013)
  • 著者名/発表者名: Holmstrom KM, Baird L, Zhang Y, Hargreaves I, Chalasani A, Land JM, Stanyer L, Yamamoto M, Dinkova-Kostova AT, Abramov AY
  • 雑誌名: Biol Open 巻: 2 ページ: 761-770
  • DOI: 10.1242/bio.20134853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Waguri S, Sou Y-S, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee M-S, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 51 ページ: 618-631
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gata1 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, Yamamoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 ページ: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verification of the in vivo activity of three distinct cis-acting elements within the Gata1 gene promoter-proximal enhancer in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Hasegawa A, Ottolenghi S, Ronchi A, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 1032-1041
  • DOI: 10.1111/gtc.12096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of a Rho-regulated actin nucleator, mDia2, impairs cytokinesis during mouse fetal erythropoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Zan TD, Ishizaki T, Yasuda S, Kamijyo H, Yamada D, Aoki T, Kiyonari H, Kaneko H, Shimizu R, Yamamoto M, Goshima G, Narumiya S
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 5 ページ: 926-932
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythropoietin production in neuroepithelial and euralcrest cells during primitive erythropoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki N, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 ページ: 2902
  • DOI: 10.1038/ncomms3902
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレス応答の新展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福富俊明、山本雅之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 731-736
• [学会発表] 肝毒性物質による肝肥大における転写因子Nrf2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口恵子、本橋ほづみ、伊藤暢、田中稔、宮島篤、山本雅之
  • 学会等名: フォーラム2013：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] 酸化ストレス応答の分子メカニズムと病態
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] エリスロポエチン遺伝子の発現制御メカニズム
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 招待講演
• [学会発表] 赤血球系転写因子の発現制御とエピジェネティクス機構
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Basis of Environmental Response by Keap1-Nrf2 System
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: RCCH symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] 抗酸化ストレス転写因子Nrf2欠損マウス由来肺腫瘍はKras経路の抑制と肺腺癌特異的な遺伝子発現低下をきたす
  • 著者名/発表者名: 佐藤大希、森口尚、海老名雅仁、山本雅之
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] 門脈枝結紮による代償性肝肥大におけるNrf2の役割
  • 著者名/発表者名: 白崎圭一、田口恵子、本橋ほづみ、海野倫明、山本雅之
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜