ＰｉｒＢ関連マルチリガンドによる新しい免疫抑制

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249016
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高井 俊行 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (20187917)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 免疫制御 / 制御受容体 / 自己免疫疾患 / 自己抗体

研究実績の概要

レティキュロンファミリータンパクであるNogoや膜タンパクであるMHC-Iなど多様な免疫系の情報をPirBがいかに集約させているのかを解析し，またNogoの免疫系における役割を解析することで疾患制御に結びつく成果を目指した。
A）実際に免疫系にもNogoが発現することを突き止めた。さらにT細胞やB細胞よりもマクロファージでの発現が顕著であった。Nogoの細胞内局在は圧倒的に小胞体に集中しており，細胞膜上にそのほとんどが発現しているPirBとは異なるものであった。したがってNogoがPirBを介さずに自然免疫応答を制御するか否かにその解析の主眼を移し，主に核酸認識系のTLR受容体の制御におけるNogoの役割を検討した。その結果，Nogoは小胞体においてTLR9がエンドリソソームに移行する輸送経路において何らかの調節を行うことでTLR9応答を支援していることが分かった。Nogoが欠損するとTLR9応答は顕著に低下した。
B）次にNogoに小胞体において会合するタンパク質分子を網羅的に探索した結果，いくつかの候補分子がピックアップされたが，その中でも機能が未知なGRAMD4が明確にNogoと会合しており，TLR9の経路を複合体として制御していることが見出された。これらの成果はTLR9経路の制御について新しい分子と知見を提供しており，最近論文発表も完了し，自然免疫応答の理解に貢献することができた。
C）ヒト免疫系でのPirB（ヒトではLILRBと呼ばれる）制御の解析により治療への展開に途を拓く目的で，ヒト末梢血B細胞上に発現するLILRBのプロファイルを解析した。その結果，新たなB細胞サブセットとして注目されたCD43+
B細胞はLILRBや転写因子の発現パターンから，メモリーB細胞とプラズマブラストの中間に位置づけられる細胞集団であることを解明し，論文発表した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Platelets convert peripheral blood circulating monocytes to regulatory cells via immunoglobulin G and activating-type Fcγ receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inui M, Tazawa K, Kishi Y, Takai T.
  • 雑誌名: BMC Immunol. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endoplasmic protein Nogo-B (RTN4-B) interacts with GRAMD4 and regulates TLR9-mediated innate immune responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Endo S, Inui M, Saitoh S-i, Miyake K, Takai T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human CD43+ B cells are closely related not only to memory B cells phenotypically but also to plasmablasts developmentally in healthy individuals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inui M, Hirota S, Hirano K, Fujii H, Sugahara-Tobinai A, Ishii T, Harigae H, Takai T.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: pii ページ: dxv009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune complexes regulate bone metabolism through FcRγ signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nehishi–Koga T, Gober HJ, Sumiya E, Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Suematsu S, Suda T, Sato K, Takai T, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] A DAP12-Dependent Signal Promotes Pro-Inflammatory Polarization in Microglia Following Nerve Injury and Exacerbates Degeneration of Injured Neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Konishi H, Takai T, Kiyama H.
  • 雑誌名: Glia 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 ページ: 6119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dichotomy in the FcγRIIB deficiency and autoimmune-prone SLAM haplotype clarifies the roles of the Fc receptor in development of autoantibodies and glomerulonephritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanari Y, Sugahara–Tobinai A, Takahashi H, Inui M, Nakamura A, Hirose S, Takai T.
  • 雑誌名: BMC Immunol 巻: 15 ページ: 47
  • DOI: 10.1186/s12865-014-0047-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gp49B-Mediated Negative Regulation of Antibody Production by Memory and Marginal Zone B Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukao S, Haniuda K, Nojima T, Takai T, Kitamura D.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 193(2) ページ: 635-644
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302772.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An ITAM-Syk-CARD9 signalling axis triggers contact hypersensitivity by stimulating IL-1 production in dendritic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi K, Yasuda T, Natsuaki Y, Mi-ichi F, Iizasa E, Nakahara T, Yamazaki M, Kabashima K, Iwakura Y, Takai T, Saito T, Kurosaki T, Malissen B, Ohno N, Furue M, Yoshida H, Hara H.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 ページ: 3755
  • DOI: 10.1038/ncomms4755.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TREM-1 regulates macrophage polarization in ureteral obstruction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lo TH, Tseng KY, Tsao WS, Yang CY, Hsieh SL, Chiu AW, Takai T, Mak TW, Tarng DC, Chen NJ.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 86(6) ページ: 1174-1186
  • DOI: 10.1038/ki.2014.205.
  • 査読あり
• [学会発表] 「疾患制御におけるIgGとFcレセプター」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙井俊行
  • 学会等名: 救急集中治療セミナー
  • 発表場所: 東京女子医大
  • 年月日: 2015-03-04 – 2015-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 「Fc受容体による自己免疫の制御」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙井俊行
  • 学会等名: 第79回インターフェロン・サイトカイン学会：シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-19
  • 招待講演