病的組織リモデリングにおけるメタロプロテアーゼの病理学的研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249022
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
• 研究分担者: 望月 早月 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80365428) ; 藤井 豊 福井大学, 医学部, 教授 (80211522) ; 下田 将之 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383734)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ADAM / MMP / TIMP / EMT / 急性大動脈解離 / 変形性関節症

研究実績の概要

分子標的薬スニチニブ治療後に残存していた転移性腎癌細胞はADAM17、TNF-alpha、CD44を高発現し、CD44の発現は予後不良因子であった。腎癌細胞株を用いた実験では、TNF-alphaはCD44発現を亢進させるとともにEMT（epithelial-mesenchymal transformation）や浸潤を促進することから、TNF-alpha/CD44経路は、分子標的薬スニチニブに対する治療耐性に関わっていることが示唆された。TIMP（tissue inhibitor of metalloproteinases）欠損マウスの解析により、TIMP欠損線維芽細胞が癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblasts=CAFs）に類似した活性化線維芽細胞様形質を示し、腫瘍形成や肺転移を促進するとともに、TIMP欠損線維芽細胞由来エクソソームがADAM10の作用により癌細胞の運動能促進や幹細胞性維持に関わることを見出した。我々が開発した急性大動脈解離モデルを用いて解析した結果、解離した大動脈外膜でCXCL1とG-CSF（granulocyte-colony stimulating factor ）が産生され、これらケモカインが好中球浸潤を促進し、好中球由来のIL-6が局所での炎症増悪により解離大動脈破裂へ誘導することを明らかにした。ADAMTS4結合分子の網羅的解析によりCCN1を同定し、CCN1はADAMTS4のアグリカン分解活性を阻害するとともに、変形性関節症関節軟骨細胞のクローニングを代表とする軟骨リモデリングに関わることを示した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of TNF-α and CD44 is implicated in poor prognosis, cancer cell invasion, metastasis and resistance to the sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikami S., Mizuno R., Kosaka T., Saya H., Oya M. and Okada Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 136 ページ: 1504-1514
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adventitial CXCL1/G-CSF expression in response to acute aortic dissection triggers local neutrophil recruitment and activation leading to aortic rupture. (2015)
  • 著者名/発表者名: Anzai A., Shimoda M., Endo J., Kohno T., Katsumata ., Matsuhashi T., Yamamoto T., Ito K., Yan X., Shirakawa K., Shimizu-Hirota R., Yamada Y., Ueha S., Shinmura K., Okada Y., Fukuda K. and Sano M.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 116 ページ: 612-623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of aryl hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishida M., Mikami S., Shinojima T., Kosaka T., Mizuno R., Kikuchi E., Miyajima A., Okada Y. and Oya M.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCN1 (Cyr61) is overexpressed in human osteoarthritic cartilage and inhibits ADAMTS4 (aggrecanase-1) activity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chijiiwa M., Mochizuki S., Kimura T., Abe H., Tanaka Y., Fujii Y., Shimizu H., Enomoto H., Toyama Y. and Okada Y.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Invasion and metastasis of renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S., Oya M., Mizuno R., Kosaka T., Katsube K. I. and Okada Y.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 47 ページ: 63-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat-induced antigen retrieval in conventionally processed epon-embedded specimens: procedures and mechanisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S. and Okada Y.
  • 雑誌名: J Hictochem Cytochem 巻: 62 ページ: 584-597
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of the TIMP gene family is sufficient for the acquisition of the CAF-like cell state. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimoda M., Principe S., Jackson H.W., Luga V., Fang H., Molyneux S.D., Shao Y.W., Aiken A., Waterhouse P.D., Karamboulas C., Hess F.M., Ohtsuka T., Okada Y., Ailles L., Ludwig A., Wrana J.L., Kislinger T. and Kohkha R.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 16 ページ: 889-901
  • 査読あり
• [学会発表] OA関節軟骨代謝研究の過去と未来 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第28回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 文京区、東京都、東京医科歯科大学
  • 年月日: 2015-03-06 – 2015-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] 創傷治癒の病理学―二次性創傷治癒におけるMMPの役割― (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第16回日本褥瘡学会
  • 発表場所: 名古屋市、愛知県、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] OA関節軟骨の破壊と再生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第6回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
  • 発表場所: 広島市、広島県、広島国際会議場
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] CCN1 (Cyr61) is overexpressed in human osteoarthritic cartilage and inhibits ADAMTS4 (aggrecanase-1) activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chijiiwa M., Mochizuki S., Kimura T., Abe H., Tanaka Y., Fujii Y., Shimizu H., Enomoto H., Toyama. and Okada Y.
  • 学会等名: Matrix Biology Europe 2014.
  • 発表場所: Rotterdam, Netherlands
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-24
• [図書] Kelley's Textbook of Rheumatology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada Y.
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Elsevier Saunders.
• [備考] 慶應義塾大学 岡田研究室
  • URL: http://keio-okada-lab.jp/
• [産業財産権] 抗ヒト膜型ADAM28抗体 (2015)
  • 発明者名: 宮越陽、古城周久、岡田保典、望月早月、下田将之
  • 権利者名: 宮越陽、古城周久、岡田保典、望月早月、下田将之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-045244
  • 出願年月日: 2015-03-06
• [産業財産権] Human antibody aginast aggrecanase-type ADAMTS species for therapeutics of aggrecanase-related diseases (2014)
  • 発明者名: 宮越陽、中村美紀子、古城周久、望月早月、岡田保典
  • 権利者名: 宮越陽、中村美紀子、古城周久、望月早月、岡田保典
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2014/077767
  • 出願年月日: 2014-10-14
  • 外国