ＢＫ―ＳＥ３６マラリアワクチン臨床試験の基盤研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249024
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 堀井 俊宏 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80142305)
• 研究分担者: 東岸 任弘 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (20379093) ; 有末 伸子 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (00242339) ; 田辺 和裄 大阪大学, 微生物病研究所, 招へい教授 (40047410) ; 田井 久美子 大阪大学, 微生物病研究所, 教務職員 (00187907)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: マラリア / ワクチン / 臨床試験 / SERA / IgGサブクラス

研究概要

（１）ブースト効果の解析：ウガンダで行った第Ib相臨床試験のワクチン接種群、及び、対照群各個人の一年間にわたる抗SE36抗体価の測定を行った結果、ワクチン接種により抗体価が２倍上昇したワクチン応答者においては高い感染防御効果が認められるとともに、ワクチン接種後のマラリア自然感染によって２回以上の複数感染は対照群に比べて70％減少したという知見を得た。
（２）標的エピトープの解析：SE36タンパク質のN-末端に存在する8mer反復配列、及び、セリンリッチ領域が近年話題になっている特別な高次構造をもたない天然変性領域であることを物理化学的な手法で示す事ができた。また、この領域に対する抗体がマラリア原虫増殖阻害をすること、さらにエピトープ解析の結果、マラリア自然感染で誘導される抗体の多くがこの領域を認識することを明らかにした。
（３）ワクチン誘導抗体の抗原虫作用：ワクチン誘導抗体による原虫増殖阻害を解析するため、抗SERA抗体依存的な単球によるマラリア原虫増殖阻害効果の解析を計画したが、本年度においては、より直接的な血清による原虫増殖阻害実験がほぼ確立した。この方法でワクチン誘導抗体の抗原虫作用の解析を開始した。
（４）自然免疫アジュバントを加えた第二世代BK-SE36/CpGワクチンの開発：大阪大学附属病院未来医療センターと共同で平成25年度に第I相臨床試験ステージ１（低用量）First in Humanを実施した結果、問題となるような副反応は観察されなかった。また、BK-SE36/CpGによって誘導された抗SE36抗体価は、オリジナルのBK-SE36によって誘導された抗体価の約５倍であった。これらの結果を効果安全評価委員会に提出し、次年度においてステージ２（高用量）実施の承諾を得た。また、大阪大学倫理委員会においても同実施の認可を得、実施にむけた準備作業を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は本研究課題の全体の８割を超える実験計画についてこれを実施することができた。特にワクチン接種後のマラリア自然感染によるブースト効果の解析では、投稿論文の作成を開始した。また、エピトープの解析では天然変性タンパク質の性質を持つ領域が防御エピトープであることを証明でき、これらの結果について論文を投稿した。現在はリバイス中である。さらに次世代マラリアワクチンであるBK-SE36/CpG第I相臨床試験ステージ１を成功裡に終了し５倍の抗体価上昇を確認できたとともに、計画通りステージ２に移行することが大阪大学倫理委員会において許可された。

今後の研究の推進方策

ウガンダで行った第Ib相臨床試験のフォローアップ調査の結果、ワクチン接種により抗体が２倍上昇し、且つ抗体価が200ユニットを超えると、100％の感染防御効果が認められることが示された。この観察はマラリアワクチンの接種による免疫応答と抗体価上昇が重要であることを強く示唆している。BK-SE36マラリアワクチンは水酸化アルミニウムゲルを添加したものであるが、これに自然免疫アジュバントを加えてより高い抗体価上昇が期待されるBK-SE36/CpGワクチンの第I相臨床試験ステージ２を平成26年の7月に予定している。その結果によって、より効果的なマラリアワクチンの臨床開発をワクチンによって進めるか今後の方針を決定する予定である。
また、Phase 1b randomized trial and follow-up study in Uganda of the blood-stage malaria vaccine candidate BK-SE36.論文（Palacpac et al., PLoS ONE, 2013）に興味を持ち、EVI(European Vaccine Initiative)及びブルキナファソ国立マラリア研究所から共同研究による臨床試験実施の申し入れがあり、アフリカにおいてHigh Risk Population である0-5歳児を対象とした安全性・免疫原性試験（Phase Ic）の実施計画を策定中である。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristic age distribution of Plasmodium vivax infections after malaria elimination on Aneityum Island, Vanuatu. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaneko A, Chaves LF, Taleo G, Kalkoa M, Isozumi R, Wickremasinghe R, Perlmann H, Takeo S, Tsuboi T, Tachibana S, Kimura M, Bjorkman A, Troye-Blomberg M, Tanabe K, Drakeley C.
  • 雑誌名: Infect Immun. 巻: 82(1) ページ: 243-52
  • DOI: 10.1128/IAI.00931-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmodium falciparum: Genetic diversity and complexity of infections in an isolated village in western Thailand (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Tanabe, G. Zollner, J. A. Vaughan, J. Sattabongkot, B. Khuntirat, H. Honma, T. Mita, T. Tsuboi and R. Coleman
  • 雑誌名: Parasitol Int 巻: pii: S1383-5769(13) ページ: 142-146.
  • DOI: 10.1016/j.parint.2013.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmodium falciparum mitochondrial genetic diversity exhibits isolation-by-distance patterns supporting a sub-Saharan African origin (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Tanabe, T. Jombart, S. Horibe, N. M. Q. Palacpac, H. Honma, S. I. Tachibana, M. Nakamura, T. Horii, H. Kishino and T. Mita
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 13(6) ページ: 630-636
  • DOI: 10.1016/j.mito.2013.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ordered accumulation of mutations conferring resistance to sulfadoxine-pyrimethamine in the Plasmodium falciparum parasite. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Ohashi J, Venkatesan M, Marma AS, Nakamura M, Plowe CV, Tanabe K.
  • 雑誌名: J Infect Dis. 巻: 209(1) ページ: 130-139
  • DOI: 10.1093/infdis/jit415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endemic Burkitt lymphoma is associated with strength and diversity of Plasmodium falciparum malaria stage-specific antigen antibody response (2013)
  • 著者名/発表者名: Aka, P., Vila, M.C., Jariwala, Nkrumah, F., Emmanuel, B., Yagi, M., Q. Palacpac, N.M.Q., Periago, M.V., Neequaye, J., Kiruthu, C., Tougan, T., Levine, P.H., Biggar, R.J., Pfeiffer, R.M., Horii T., Bhatia, K., Bethony, J.M., 2 and Mbulaiteye, S.M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(5) ページ: 629-635
  • DOI: 10.1182/blood-2012-12-475665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 1b randomized trial and follow-up study in Uganda of the blood-stage malaria vaccine candidate BK-SE36. (2013)
  • 著者名/発表者名: Palacpac N.M.Q., Ntege E., Yeka A. Balikagala B., Suzuki N., Shirai H., Yagi M., Ito K., Fukushima W., Hirota Y., Nsereko C., Okada T., Kanoi B.N., Tetsutani K., Arisue N., Itagak S., Tougan T., Ishii K.J., Ueda S., Egwang T.G., and Horii T.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 8(5) ページ: e64073
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064073
  • 査読あり
• [学会発表] マラリアワクチンBK-SE36に対する抗体応答と感染・発症防御効果の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八木 正典、Nirianne M. Q. Palacpac、東岸 任弘、伊藤 一弥、Betty Balikagala、Edward Ntege、Adoke Yeka、Bernard N. Kanoi、Osbert Katuro、白井 宏樹、福島 若葉、廣田 良夫、Thomas G. Egwang、堀井 俊宏
  • 学会等名: 第83回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 20140327-20140328
• [学会発表] アピコプラストゲノムにコードされた30タンパク遺伝子配列に基づくマラリア原虫の進化系統解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 有末伸子、橋本哲男、川合 覚、田邊和裄、堀井俊宏
  • 学会等名: 第83回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 松山市
  • 年月日: 20140327-20140328
• [学会発表] 熱帯熱マラリア原虫SERA5のN末端反復配列は天然変性の特徴をもつ防御エピトープである (2013)
  • 著者名/発表者名: 八木 正典、Gilles Bang、有末 伸子、東岸 任弘、Nirianne M.Q. Palacpac、青枝 大貴、石井 健、Thomas G. Egwang、Pierre Druilhe、堀井 俊宏
  • 学会等名: 第11回分子寄生虫マラリア研究フォーラム
  • 発表場所: 長崎市
  • 年月日: 20131002-20131003
• [学会発表] SE36 マラリアワクチン抗原遺伝子sera5の多型解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有末伸子, Nirianne M. Q. Palacpac, 八木正典, 東岸任弘, Betty Balikagala, Adoke Yeka, Edward Ntege, Bernard Kanoi, Katuro Osbert, Tom Egwang, 堀井俊宏
  • 学会等名: 第11回分子寄生虫マラリア研究フォーラム
  • 発表場所: 長崎市
  • 年月日: 20131002-20131003
• [学会発表] N-terminal repetitive sequences of Plasmodium falciparum SERA5 are malaria protective epitopes with an intrinsically unstructured nature in Ugandan adults (2013)
  • 著者名/発表者名: Masanori Yagi, Gilles Bang, Nobuko Arisue, Takahiro Tougan, Nirianne M.Q. Palacpac, Taiki Aoshi, Ken J. Ishii, Thomas G. Egwang, Pierre Druilhe, Toshihiro Horii
  • 学会等名: The 12th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: 淡路市
  • 年月日: 20130910-20131013
• [学会発表] No allele specific immune response to Plasmodium falciparum SERA5 in participants that experienced malaria infection during the BK-SE36 malaria vaccine trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nobuko Arisue, Nirianne M. Q. Palacpac, Masanori Yagi, Takahiro Tougan, Betty Balikagala Adoke Yeka, Edward Ntege, Bernard Kanoi, Katuro Osbert, Tom Egwang and Toshihiro Horii
  • 学会等名: The 12th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: 淡路市
  • 年月日: 20130910-20130913
• [学会発表] African HLA genes in a population that participated in the Phase 1b trial of BK-SE36 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tougan, Nirianne Q. Palacpac, Masanori Yagi, Thomas G Egwang and Toshihiro Horii
  • 学会等名: The 12th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: 淡路市
  • 年月日: 20130910-20130913
• [学会発表] A blood-stage vaccine clinical trial and follow-up study in Uganda: The promise of BK-SE36 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nirianne Marie Q. Palacpac, Edward Ntege, Betty Balikagala, Adoke Yeka, Nahoko Suzuki, Hiroki Shirai, Kazuya Ito, Masanori Yagi, Christopher Nsereko, Bernard Kanoi, Takuya Okada, Kohhei Tetsutani, Wakaba Fukushima, Yoshio Hirota, Nobuko Arisue, Sawako Itagaki and Toshihiro Horii
  • 学会等名: The 12th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: 淡路市
  • 年月日: 20130910-20130913
• [学会発表] Development of SE36 malaria vaccine 3: Immunogenicity of SE36 and boosting effect following natural infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Masanori YAGI, Nirianne M. Q. PALACPAC, Takahiro TOUGAN,Nobuko ARISUE, Toshihiro HORII
  • 学会等名: Forum Cheju-16
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 20130830-20130831
• [学会発表] Polymorphism of the Plasmodium falciparum sera5 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nobuko ARISUE, Nirianne M. Q. PALACPAC, Masanori YAGI, Takahiro TOUGAN, Betty BALIKAGALA, Adoke YEKA, Edward NTEGE, Bernard KANOI, Katuro OSBERT, Tom EGWANG, Toshihiro HORII
  • 学会等名: Forum Cheju-16
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 20130830-20130831
• [学会発表] African HLA genes in a population that participated in the Phase 1b trial of BK-SE36 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Tougan, Nirianne Q. Palacpac, Masanori Yagi, Thomas G Egwang and Toshihiro Horii
  • 学会等名: Forum Cheju 16
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 20130830-20130831
• [学会発表] Development of SE36 malaria vaccine 2: Phase1b clinical trial and follow-up research in Uganda for BK-SE36 malaria vaccine (2013)
  • 著者名/発表者名: Nirianne Q. Palacpac, Takahiro Tougan, Masanori Yagi, Thomas G Egwang and Toshihiro HoriiNirianne Q. Palacpac, Takahiro Tougan, Masanori Yagi, Thomas G Egwang and Toshihiro Horii
  • 学会等名: Forum Cheju 16
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 20130830-20130831
• [学会発表] Malaria: Innovating prophylactic vaccine pipeline for tropical infectious diseases -Clinical Development of SE36 Malaria Vaccine- (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Horii
  • 学会等名: World Vaccine Congress Asia 2013
  • 発表場所: シンガポール
  • 年月日: 20130618-20130619
• [学会発表] 次世代SE36マラリアワクチンの開発と実用化：モデル動物としてのカニクイザル・リスザルの利用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東岸任弘、青枝大貴、Cevayir Coban、片貝祐子、保富康宏、甲斐知恵子、石井健、堀井俊宏
  • 学会等名: 第60回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: つくば市
  • 年月日: 20130515-20130517
• [備考] 大阪大学微生物病研究所
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/index.html
• [備考] 大阪大学微生物病研究所難治感染症対策研究センター 分子原虫学分野
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/protozool/