細胞内亜鉛シグナル解析と疾患との関連

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249028
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 平野 俊夫 大阪大学, その他部局等, 学長 (40136718)
• 研究分担者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 亜鉛シグナル / MTF1 / カスペース / 炎症回路

研究実績の概要

本研究は、亜鉛の生物学的意義について包括的な理解を目指すものである。亜鉛は必須微量元素の一つであるが、その生理活性メカニズムはよく分かっていない。「亜鉛シグナル」の概念は、申請者が発見したIL-6およびそのシグナル伝達系の生理機能を研究する過程で発見した現象であり、非常に独自性の高い研究テーマである。本申請では、亜鉛が細胞内のセカンドメッセンジャーとして機能する分子メカニズムを明らかにし、生体にとっての亜鉛の生理機能を解明することを目的とする。
マスト細胞における亜鉛信号の解析：マスト細胞顆粒膜にあるZnt2欠損細胞では顆粒内亜鉛量が減少しており、活性化刺激による亜鉛放出も観察されないことを発見し、マスト細胞の顆粒から放出される大量の亜鉛がマスト細胞上のGPR39に結合して細胞内シグナルを修飾してサイトカイン発現を正に制御していることも見出し論文投稿した。現在リバイズ中である。また、マスト細胞だけではなく、樹状細胞やマクロファージにおいても亜鉛刺激によるサイトカイン誘導を確認した。
亜鉛シグナルにおける炎症回路の活性化機構：これまでの研究から、IL-6は細胞内の亜鉛恒常性維持機構と密接な関係があり、また亜鉛投与が自己免疫疾患を抑制することから、亜鉛シグナル関連分子や亜鉛応答性分子に特に着目してスクリーニングのデータ解析を行った。その結果、細胞内の亜鉛濃度の上昇で細胞質から核に移動するMTF1の欠損で、炎症回路の活性化がほとんど認められなくなった。実際に、MTF1欠損線維芽細胞では、IL-6とIL-17刺激によるIL-6産生が激減する。MTF1欠損線維芽細胞とWT線維芽細胞のDNAアレイ解析から、MTF1欠損線維芽細胞ではCasp遺伝子が極端に減少していることが明らかになった。興味深いことに、Casp遺伝子をMTF1欠損線維芽細胞に強制発現すると、炎症回路の活性化は回復する。これらについて論文を準備中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通りの達成度を得ているため。

今後の研究の推進方策

今年度結果をまとめて論文発表する。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer biology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T1, Singh R, Sabharwal L, Bando H, Meng J, Arima Y, Yamada M, Harada M, Jiang JJ, Kamimura D, Ogura H, Hirano T, Murakami M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 8-14
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2322
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura H, Atsumi T, Bando H, Sabharwal L, Yamada M, Jiang JJ, Nakamura A, Arima Y, Kamimura D, Murakami M.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 巻: 62 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early pathological alterations of lower lumbar cords detected by ultrahigh-field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Murakami M, Arima Y, Zhu D, Terayama Y, Komai Y, Nakatsuji Y, Kamimura D, Yoshioka Y.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The gateway theory: bridging neural and immune interactions in the CNS. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura D, Yamada M, Harada M, Sabharwal L, Meng J, Bando H, Ogura H, Atsumi T, Arima Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 7 ページ: 204
  • DOI: 10.3389/fnins.2013.00204.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reverse direction method: A possible tool to link animal models with corresponding human diseases and disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., T Atsumi, H Bando, M Harada, A Nakamura, M Yamada, J-J Jiang, H Suzuki, K Katsunuma, T Nodomi, D Kamimura, H Ogura, M Murakami.
  • 雑誌名: Int. J. Genomic Med. 巻: 1 ページ: 106
  • DOI: 10.4172/ijgm.1000106, 2013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gate Theory Explains Regional Neural Regulation of Activated T cells Entering the Central Nervous System. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., M Yamada, L Sabharwal, H Ogura, Y Okuyama, A Nakamura, T Atsumi, Y Arima, M Murakami.
  • 雑誌名: Journal of Clinical & Cellular Immunology 巻: 4 ページ: 156
  • DOI: 10.4172/2155-9899.1000156
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gate Theory: How Regional Neural Activation Creates a Gateway for Immune Cells via an Inflammation Amplifier. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura H, Y. Arima, D. Kamimura, M Murakami
  • 雑誌名: Biomedical J 巻: 36 ページ: 269-273
  • DOI: 10.4103/2319-4170.113187
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Immune Cell Infiltration into the CNS by Regional Neural Inputs Explained by the Gate Theory. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, D. Kamimura, L. Sabharwal, M. Yamada, H. Bando, H. Ogura, T. Atsumi and M Murakami.
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 898165 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1155/2013/898165
  • 査読あり / 謝辞記載あり