研究課題
創薬全体の成功確率が1/1000程度と極めて低いことの主要原因として、医薬品副作用の問題が挙げられ、創薬段階における副作用予測精度が低い点がボトルネックとして指摘されている。本研究では、医薬品の副作用をその発現メカニズムに対するシステム的理解に立脚して予測する手法を構築する。具体的には、重症化した際の影響が大きくかつ予測が難しい心障害および肝障害に焦点を絞り、創薬初期段階で取得可能な実験データに基づいて、臨床における副作用発現を予測するシステムを構築する。本研究で目指すモデルは、副作用発現の分子メカニズムに対する解析結果に基づき、生理学的な実体を伴ったTDモデルを構築し、TKモデルと連動して毒性発現を統合的に予測可能とする。平成２４年度までに、心筋細胞に発現するアポトーシス関連分子およびその上流シグナル伝達経路に関連する分子を組み込んだ、包括的なシステムバイオロジー・マップを構築した。さらに、数百の独立した微分方程式を含む大規模な数理モデルに関して、その動的特性を解析するための計算手法の構築に着手した。平成２５年度は、初期値の設定手法・パラメータ探索空間の設定手法・拘束条件の追加手法などを検討した。また、初期的な解析から心筋細胞の生存にクリティカルであると予測されたキナーゼに関して、実際に心筋細胞の細胞死誘導が観察された。平成２６年度は、パラメータ探索時に適切な拘束条件を加えることで、システムが安定して挙動する範囲を効率的に探索する手法が確立された。また、この手法を用いて設定したパラメータを用いた動的シミュレーションと心筋細胞死に対する予測能力の評価を進めた。平成２７年度は、パラメータ探索アルゴリズムの改良と数学的な裏付けを進めた。また実験的な検証も進め、本研究で確立した手法によって、より正確に細胞システムの動的挙動を理解できることが示唆された。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nihon Yakurigaku Zasshi
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