エピジェネティック異常による造血器腫瘍発症機構の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249054
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70244126)
• 研究分担者: 指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘准教授 (70349447)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 骨随異形成症候群 / ポリコーム群遺伝子 / エピジェネティクス

研究実績の概要

今年度は、造血細胞特異的にポリコーム群遺伝子Ezh2を欠損 (Ezh2Δ/Δ)するマウスの長期観察を行い、骨髄異形成症候群(MDS)とともに骨髄増殖性腫瘍(MPN)様の症状を併せ持つMDS/MPN病態を発症することを確認した。この知見は、MDS, MDS/MPN患者においてEZH2をはじめとするポリコーム群遺伝子の機能喪失型変異が頻繁に認められる事実と一致するものであり、EZH2機能異常の疾患発症への関与を強く示すものである。さらに、Ezh2欠損細胞にMDSで認められるRUNX1変異遺伝子をウイルスを用いて発現させると、MDS病態が著明に促進されることを見いだし、その癌抑制遺伝子としての機能が明らかとなった。一方で、EZH2遺伝子変異はT-ALLにも高率に存在し、Eraly T-cell precursor (ETP)-ALLでは19%に変異が認められる。p53とEzh2を同時に血液細胞特異的に欠損するマウスを作成したところ、71%のマウスがETP-ALL様の病態を発症することを見いだした。このマウス腫瘍においては、白血病化を伴う胸腺腫・リンパ腫が認められ、腫瘍性T細胞の分化がDN1~2の段階で停止し、CD3の発現は細胞内にとどまり細胞外には発現されない。また、これらの未分化T細胞はc-Kitを発現することが観察されている。このデータは、ETP-ALL患者にPRC2関連遺伝子の変異が同定される知見によく符合するものである。以上のマウスモデルは、造血腫瘍の発症におけるEZH2の機能を解析する上で優れた系であり、この系を用いて様々な解析を進行中である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1/Brpf2 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, and Iwama A
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 ページ: 5872
  • DOI: 10.1038/ncomms6872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, and Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 4177
  • DOI: 10.1038/ncomms5177
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDS with extramedullary erythroid hyperplasia induced by loss of Tet2 in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Hasegawa N, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K and Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 巻: 17 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1182/blood-2013-12-544544.
  • 査読あり
• [雑誌論文] . Depletion of Sf3b1 impairs proliferative capacity of hematopoietic stem cells but is not sufficient to induce myelodysplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Sashida G, Saraya A, Ishiga R, Koide S, Oshima M, Ishono K, Koseki H, and Iwama A
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 3336-3343
  • DOI: 10.1182/blood-2013-12-544544.
  • 査読あり
• [学会発表] Epigenetic Regulation of Hematopoiesis and disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: Keystone Symposia on "Hematopoiesis"
  • 発表場所: Colorado, U.S.A.
  • 年月日: 2015-02-22 – 2015-02-27
  • 招待講演
• [学会発表] Role of polycomb group genes in hematological malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Conference on the 19th Annual Meeting of Korean Society of Cancer Prevention
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic regulation of hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Forum on Stem Cells
  • 発表場所: Tianjin, China
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-03
  • 招待講演
• [学会発表] Stem cell maintenance and amplification (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪府大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Role of polycomb group genes in the pathogenesis of myeloid malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: EMBO Workshop "Stem Cells and Epigenetics in Cancer"
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [図書] Annual Review 呼吸器 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井厚志、巽浩一郎、桑野和善、高橋和久編
  • 総ページ数: 15-23,
  • 出版者: 中外医学社