統合的病態パスウェイ解析に基づく白血病の発症機構と治療基盤の確立

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249055
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: Adiponectin / BAALC / ASXL1 / DNMT3A

研究概要

BAALC高発現は急性骨髄性白血病の予後不良因子として広く知られている。我々はBAALC過剰発現によりMEK-ERK経路が特異的に活性化されること、さらにBAALCはMAPK 経路の足場タンパクMEKK1(MAP3K1)および細胞の分化成熟に重要な転写因子KLF4に結合することを発見した。BAALCは定常状態において細胞質内でKLF4と結合しその核内移行を阻害しているが、刺激依存的にKLF4から解離しMEKK1と結合し、MKP3のERKへの結合を競合的に阻害することで、ERKのリン酸化の維持に働くことを見出した。さらに我々はBAALC高発現白血病においてMEK-ERK経路が有効な治療標的となりうることをヒト白血病検体を用いて明らかにした。
また、骨髄微小環境との相互作用は造血細胞の機能を規定する重要な因子であるが、我々は、骨髄に存在する脂肪細胞の重要な液性因子であるアディポネクチン(Adipo)のノックアウトマウスを用いて造血系への作用を解析した。Adipoを欠く造血環境では骨髄マクロファージからの炎症性サイトカインTNF-αの分泌が慢性的に亢進し、造血幹・前駆細胞分画において増殖シグナルの細胞内抑制因子であるSocs3が異常に高発現する結果、G-CSFや感染に対する顆粒球増殖応答が減弱することを明らかにした。
また、ヒト変異型ASXL1ノックインマウスおよびヒト変異型DNMT3Aノックインマウスの作製が完了し、解析の基盤が整った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

BAALC高発現急性骨髄性白血病細胞の成立において協調的に働くシグナルのいくつかを同定し、実際に治療標的になりうることを患者検体を用いて明らかにしたほか、Adiponectinが造血系に果たす役割を明らかにした。また、いくつかの白血病関連遺伝子の変異ノックインマウスの作製が完了した。

今後の研究の推進方策

研究の体制に大きな変更はない。作製が完了した遺伝子変異ノックインマウスを利用して、さまざまな白血病遺伝子との組み合わせによって造血器腫瘍のマウスモデルを構築する。このモデルマウスを用いて治療標的となるようなシグナルを網羅的に探索して同定する。また、今後もヒト症例検体が利用しやすい研究環境である利点をいかして、ヒト症例検体のゲノム解析を推進し、治療抵抗性や病像の進展に関わるクローンの遺伝学的な特性を明らかにする。そのほか、現在進行中の白血病関連遺伝子の分子生物学的な機能解析や、造血環境側の因子と白血病細胞の相互作用の解析を引き続き進め、化合物スクリーニングなどの創薬にまで展開することを目標とする。

研究成果

• [雑誌論文] NF-κB/TNF-α positive feedback loop with active proteasome machinery supports myeloid leukemia initiating cell capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Yoshimi A, Kataoka K, Nakagawa M, Kumano K, Arai S, Kobayashi H, Saito T, Iwakura Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 124(2) ページ: 528–542
  • DOI: 10.1172/JCI68101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of serum erythropoietin levels in lower risk myelodysplastic syndrome cases with anemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakazaki K, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99(1) ページ: 53-56
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1485-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial Profile of Vitamins and Trace Elements during the Acute Phase of Allogeneic Stem Cell Transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Shinohara A, Ichikawa M, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: In Press ページ: In Press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell gene expression analysis reveals clonal architecture of blast-phase chronic myeloid leukaemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nukina A, Kagoya Y, Watanabe-Okochi N, Arai S, Ueda K, Yoshimi A, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: In Press ページ: In Press
  • DOI: 10.1111/bjh.12726
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mixed-type autoimmune hemolytic anemia with immune thrombocytopenia related with myositis and post-transplantation lymphoproliferative disorder. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Ichikawa M, Masuda A, Kandabashi K, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: In Press ページ: In Press
  • DOI: 10.1007/s00277-013-1887-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular reactive oxygen species mark and influence the megakaryocyte-erythrocyte progenitor fate of common myeloid progenitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Imai Y, Nakagawa M, Takahashi T, Ichikawa M, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 548-557
  • DOI: 10.1002/stem.1588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor RUNX1 promotes survival of acute myeloid leukemia cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Schibler J, Cunningham L, Zhang Y, Rao Y, Nishimoto N, Nakagawa M, Olsson A, Wunderlich M, Link KA, Mizukawa B, Grimes HL, Kurokawa M, Liu PP, Huang G, and Mulloy JC.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123 ページ: 3876-3888
  • DOI: 10.1172/JCI68557
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for RUNX1 in hematopoiesis and myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Yoshimi A, Nakagawa M, Nishimoto N, Watanabe-Okochi N, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 ページ: 726-734
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1347-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with cryptic CBFB-MYH11 type D. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ichikawa M, Kamikubo Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol. 巻: 6 ページ: 110-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of decreased-dose idarubicin for elderly patients with acute myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ichikawa M, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 ページ: 1047-1051
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of iPS cells from normal and malignant hematopoietic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Arai S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 ページ: 145-152
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1385-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Moxifloxacin is more effective than tosufloxacin in reducing chemotherapy-induced febrile neutropneia in patients with hematological malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Yoshiki Y, Masamoto Y, Hangaishi A, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 54 ページ: 794-798
  • DOI: 10.3109/10428194.2012.725848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous increase in 1,3-β-D-glucan and procalcitonin levels in Pseudomonas aeruginosa infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koya J, Nannya Y, Kobayashi H, Okugawa S, Moriya K, Kurokawa M.
  • 雑誌名: J Infect 巻: 67 ページ: 164-166
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2013.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple but powerful prognostic scoring model for MALT lymphoma: a retrospective study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Nannya Y, Yoshizato T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 92 ページ: 421-423
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1585-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique association of Waldenström macroglobulinemia with optic neuritis and monoclonal T cell expansion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Yoshimi A, Masuda A, Ichikawa M, Yatomi Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 ページ: 247-249
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1372-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Schizophyllum commune sinusitis following unrelated cord blood transplantation for acute lymphoblastic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toya T, Shinohara A, Tatsuno K, Seo S, Nannya Y, Ichikawa M, Makimura K, Moriya K, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 ページ: 261-263
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1362-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment with recombinant thrombomodulin for B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome complicated by disseminated intravascular coagulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uni M, Yoshimi A, Maki H, Maeda D, Nakazaki K, Nakamura F, Fukayama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6 ページ: 1190-1194
• [雑誌論文] Transformation of follicular lymphoma in the retroperitoneal muscles demonstrated by CT-guided needle biopsy of FDG-avid lesions; case series. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uni M, Nakamura F, Yoshimi A, Shinozaki-Ushiku A, Hosoi A, Nakazaki K, Nannya Y, Fukayama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 7 ページ: 402-406
• [学会発表] The Genetic Landscape Of FPD/AML Revealed CDC25C Mutation As a Driver That Promotes Malignant Transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihide Yoshimi, Takashi Toya, Masahiro Nakagawa, Masahito Kawazu, Yasuhito Nannya, Motoshi Ichikawa, Shunya Arai, Hironori Harada, Kensuke Usuki, Yasuhide Hayashi, Etsuro Ito, Keita Kirito, Hideaki Nakajima, Hiroyuki Mano, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Modeling Chronic Myelomonocytic Leukemia Through Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Kataoka, Kazuki Taoka, Masashi Miyauchi, Masataka Hosoi, Keiki Kumano, Shunya Arai, Kazuhiro Toyama, Genta Nagae, Wei Qu, Shinichi Morishita, Hiroyuki Aburatani, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Disease-Specific Induced Pluripotent Stem Cells Recapitulate The Pathophysiology Of Familial Platelet Disorder With Predisposition To Acute Myelogenous Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shunya Arai, Hiromitsu Iiduka, Naoya Takayama, Miyauchi Masashi, Kazuki Taoka, Keisuke Kataoka, Masataka Hosoi, Keiki Kumano, Koji Eto, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Anti-Obese Hormone Adiponectin Regulates Emergency Hematopoiesis and Antibacterial Response Through Downregulation Of Socs3 In Hematopoietic Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Masamoto, Shunya Arai, Tomohiko Sato, Akihide Yoshimi, Iseki Takamoto, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Leukemia-Associated Mutations Of DNMT3A Inhibit Differentiation Of Hematopoietic Stem Cells and Promote Leukemic Transformation Through Abberant Recruitment Of Bmi1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Junji Koya, Keisuke Kataoka, Takako Tsuruta-Kishino, Hiroshi Kobayashi, Kensuke Narukawa, Tomohiko Sato, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] Loss Of p53 Induces Leukemic Transformation In a Murine Model Of JAK2V617F-Induced Polycythemia Vera (2013)
  • 著者名/発表者名: Takako Tsuruta-Kishino, Keisuke Kataoka, Hiroshi Kobayashi, Junji Koya, Kensuke Narukawa, Tomohiko Sato, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] JAK2V617F Mutation Evokes Paracrine DNA Damage To Adjacent Normal Cells Via Secretion Of Lipocalin-2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kagoya, Shunya Arai, Akihide Yoshimi, Takako Tsuruta-Kishino, Keisuke Kataoka, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210
• [学会発表] BAALC Acts As a Scaffold-Like Protein In The ERK Signaling Pathway and Promotes Leukemogenesis By Facilitating MEK–mediated ERK Activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ken Morita, Keisuke Kataoka, Junji Koya, Takako Tsuruta, Tomohiko Sato, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 20131207-20131210