骨髄造血幹細胞ニッチの構造と機能の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249056
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 骨髄ニッチ / TGF-beta / 休眠状態

研究実績の概要

本申請課題である骨髄造血幹細胞ニッチの構造と機能の解明における研究実績を以下に記述する。

我々は骨髄ニッチ細胞を基本から見直し、以前にTGF-betaシグナルが造血幹細胞のニッチ因子であることを同定した（Yamazaki et al.,2009. Blood）その研究成果により骨髄に存在する非髄鞘シュワン細胞がTGF-betaを活性化し造血幹細胞に受け渡していることで造血幹細胞の休眠状態と未分化性を維持しており、骨髄ニッチを構成する１つの細胞であることを報告した（Yamazaki et al.,2011. Cell）。またヒト骨髄環境においてもマウスと同様な機能が存在することも確認している（Kimura et al., Unpublished data）。また造血幹細胞を制御している細胞が神経系細胞であるために概日時計に関する造血幹細胞の表現形を解析した。その結果、概日遺伝子であるBmal1を欠損したマウスにおいても造血幹細胞の表現形は見いだせなかったために概日時計と造血幹細胞における関係性がないということを詳細に示した（Ieyasu et al., 2013 JNR）。

さらには、我々は骨髄ニッチと造血幹細胞の深い理解と技術を得たこともあり、iPS細胞からの造血幹細胞の分化誘導法にも成功している。通常は生体外においてiPS細胞からの造血幹細胞の誘導を目指すことが多い。しかし、我々はiPS細胞を生体内に投与しテラトーマを作製し生体内で造血幹細胞の発生を模倣することで、移植可能かつ機能的な造血幹細胞がマウス、ヒトともに誘導可能であることを証明した（Suzuki et al., 2013 Mol Ther）。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of donor chimerism to reduce the level of glycosaminoglycans following bone marrow transplantation in a murine model of mucopolysaccharidosis type II (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoi K, Akiyama K, Kaneshiro E, Higuchi T, Shimada Y, Kobayashi H, Akiyama M, Otsu M, Nakauchi H, Ohashi T, Ida H
  • 雑誌名: Journal of inherited metabolic disease 巻: 38 ページ: 333-40
  • DOI: 10.1007/s10545-014-9800-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of Drugs to Treat 8p11 Myeloproliferative Syndrome Using Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells with Fusion Gene CEP110-FGFR1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Otsu M, Matsuzaka E, Konishi C, Takagi H, Hanada S, Mochizuki S, Nakauchi H, Imai K, Tsuji K, Ebihara Y
  • 雑誌名: PloS one 巻: 10 ページ: e0120841
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120841
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating cells contribute to cardiomyocyte regeneration after injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu JM, Hsueh YC, Ch'ang HJ, Luo CY, Wu LW, Nakauchi H, Hsieh PC
  • 雑誌名: Circulation research 巻: 116 ページ: 633-41
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.304564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of plasmin attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality by suppressing the matrix metalloproteinase-9-dependent inflammatory cytokine storm and effector cell trafficking (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nishida C, Sato-Kusubata K, Ishihara M, Tashiro Y, Gritli I, Shimazu H, Munakata S, Yagita H, Okumura K, Tsuda Y, Okada Y, Tojo A, Nakauchi H, Takahashi S, Heissig B, Hattori K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 145-56
  • DOI: 10.1038/leu.2014.151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective treatment against severe graft-versus-host disease with allele-specific anti-HLA monoclonal antibody in a humanized mouse mode (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi Y, Yamazaki S, Napier SC, Usui J, Ota Y, Takahashi S, Watanabe N, Nakauchi H
  • 雑誌名: Experimental hematology 巻: 43 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of adult T-cell leukemia/lymphoma cells using simple four-color flow cytometry (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki T, Zaike Y, Nojima M, Kobayashi S, Ohno N, Uchimaru K, Tojo A, Nakauchi H, Watanabe N.
  • 雑誌名: Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC 巻: 53 ページ: 85-93
  • DOI: 10.1515/cclm-2014-0183
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-cell-restricted T-bet overexpression induces aberrant hematopoiesis of myeloid cells and impairs function of macrophages in the lung (2015)
  • 著者名/発表者名: Iriguchi S, Kikuchi N, Kaneko S, Noguchi E, Morishima Y, Matsuyama M, Yoh K, Takahashi S, Nakauchi H, Ishii Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 370-82
  • DOI: 10.1182/blood-2014-05-575225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow Schwann cells induce hematopoietic stem cell hibernation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakauchi H
  • 雑誌名: International journal of hematology 巻: 99 ページ: 695-8
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1588-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five-lineage clonal analysis of hematopoietic stem/progenitor cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Morita Y, Nakauchi H
  • 雑誌名: Methods in molecular biology 巻: 1185 ページ: 237-45
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-1133-2_16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 ページ: 2344-54
  • DOI: 10.1038/leu.2014.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicolor staining of globin subtypes reveals impaired globin switching during erythropoiesis in human pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochi K, Takayama N, Hirose S, Nakahata T, Nakauchi H, Eto K
  • 雑誌名: Stem cells translational medicine 巻: 3 ページ: 792-800
  • DOI: 10.5966/sctm.2013-0216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expandable megakaryocyte cell lines enable clinically applicable generation of platelets from human induced pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Takayama N, Hirata S, Seo H, Endo H, Ochi K, Fujita K, Koike T, Harimoto K, Dohda T, Watanabe A, Okita K, Takahashi N, Sawaguchi A, Yamanaka S, Nakauchi H, Nishimura S, Eto K
  • 雑誌名: Cell stem cell 巻: 14 ページ: 535-48
  • DOI: 10.1016/j.stem.2014.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TIF1beta-HP1 system maintains transcriptional integrity of hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Koide S, Saraya A, Wendt GR, Oshima M, Konuma T, Yamazaki S, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Kitabayashi I, Nakauchi H, Iwama A
  • 雑誌名: Stem cell reports 巻: 2 ページ: 145-52
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2013.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yamamoto R, Sanada M, Sato-Otsubo A, Shiozawa Y, Yoshida K, Otsu M, Shiraishi Y, Miyano S, Isono K, Koseki H, Nakauchi H, Ogawa S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 ページ: 1844-50
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage-specific roles for CXCR4 signaling in murine hematopoietic stem/progenitor cells in the process of bone marrow repopulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Lai CY, Yamazaki S, Okabe M, Suzuki S, Maeyama Y, Iimura Y, Onodera M, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Otsu M, Nakauchi H
  • 雑誌名: Stem cells 巻: 32 ページ: 1929-42
  • DOI: 10.1002/stem.1670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down syndrome-associated haematopoiesis abnormalities created by chromosome transfer and genome editing technologies (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Y, Yakura Y, Abe S, Osaki M, Kajitani N, Kazuki K, Takehara S, Honma K, Suemori H, Yamazaki S, Sakuma T, Toki T, Shimizu R, Nakauchi H, Yamamoto T, Oshimura M
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 4 ページ: 6136
  • DOI: 10.1038/srep06136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene targeting study reveals unexpected expression of brain-expressed X-linked 2 in endocrine and tissue stem/progenitor cells in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yamazaki S, Yamamoto R, Tajima Y, Yanagida A, Kobayashi T, Kato-Itoh M, Kakuta S, Iwakura Y, Nakauchi H, Kamiya A
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 289 ページ: 29892-911
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.580084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clock gene Bmal1 is dispensable for intrinsic properties of murine hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ieyasu A, Tajima Y, Shimba S, Nakauchi H, Yamazaki S
  • 雑誌名: Journal of negative results in biomedicine 巻: 13 ページ: 4
  • DOI: 10.1186/1477-5751-13-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells derived from primary and secondary myelofibrosis patient samples (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi M, Kumano K, Taoka K, Arai S, Kataoka K, Ueda K, Kamikubo Y, Takayama N, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Kurokawa M
  • 雑誌名: Experimental hematology 巻: 42 ページ: 816-25
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.03.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] A chemical probe that labels human pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirata N, Nakagawa M, Fujibayashi Y, Yamauchi K, Murata A, Minami I, Tomioka M, Kondo T, Kuo TF, Endo H, Inoue H, Sato S, Ando S, Kawazoe Y, Aiba K, Nagata K, Kawase E, Chang YT, Suemori H, Eto K, Nakauchi H, Yamanaka S, Nakatsuji N, Ueda K, Uesugi M
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 6 ページ: 1165-74
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from patients with infantile and late-onset types of Pompe disease and the effects of treatment with acid-alpha-glucosidase in Pompe's iPSCs (2014)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Kawagoe S, Otsu M, Shimada Y, Kobayashi H, Hirayama R, Eto K, Ida H, Ohashi T, Nakauchi H, Eto Y
  • 雑誌名: Molecular genetics and metabolism 巻: 112 ページ: 44-8
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2014.02.012
  • 査読あり
• [学会発表] Myeloid-biased hematopoiesis in aged mouse bone marrow (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Japan-US Hematology conference
  • 発表場所: Hawaii, U.S.
  • 年月日: 2015-03-16 – 2015-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] The Stem Cell Niche (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Ventura Beach Marriott, Ventura, CA. US
  • 年月日: 2015-02-15 – 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo generation of hematopoietic stem cells from iPSCs (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: JST-CIHR Epigenetics F2F Meeting
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Single cell transplantation and clonal analysis of hematopoietic stem cells: Exploring heterogeneity and hierarchy (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Nakauchi
  • 学会等名: Till&McCulloch Meetings
  • 発表場所: Ottawa, Canada
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [産業財産権] 造血幹細胞を減少させる組成物およびその製造法 (2014)
  • 発明者名: 中内 啓光、山崎 聡、田矢 祐規
  • 権利者名: 国立大学法人 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-237874
  • 出願年月日: 2014-11-25