研究課題
基盤研究(A)
近年、従来のアレルギー炎症はTh2から産生されるIL-4により制御されると言ったTh2を中心にアレルギー性炎症病態が考えられてきたが、これらTh2サイトカインはTh2細胞のみならず、自然免疫系を構成するNKT細胞、肥満細胞、好塩基球やNatural Helper細胞等からも産生される。そのため、「どの細胞から、どのタイミングで産生されるIL-4やIL-13が生体内におけるアレルギー炎症を構成するのか？」｢これら細胞系におけるIL-4・IL-13産生制御はどうなっているのか｣「IgE抗体は何処で作られ､その制御をしている細胞はいずれか？」が不明な課題となっている。そこで本研究では、生体内レベルで起こるアレルギー反応を対象にこれら疑問に答えていくことを目的に、サイトカインレポーターマウスなどを使うことで、生体内動態のイメージングを行い、アレルギー炎症に対する次世代治療戦略の基盤形成を目指す。
2: おおむね順調に進展している
1）IL-4・IL-13レポーターマウスによる生体内イメージング解析IL-4やIL-21の生体内動態をモニターするため、human CD2(hCD2)をレポーターとするIL-4-CD2 BAC TgとIL-21-CD2 BAC Tgを用い、マウスモデル（喘息、アナフェラキシーショック・アトピー性皮膚炎）における生体内動態を脾臓、リンパ節、腸管リンパ組織､骨髄､胸腺を対象に経時的データを集積した。濾胞ヘルパーT細胞におけるIL-4の発現をGFPでモニターできる発現するIL-4-CNS2 GFP Tgを用いることにより、濾胞ヘルパーT細胞におけるIL-4の発現の動態を脾臓、リンパ節で解析した。その結果、抗原感作初期に誘導されるIL-4, IL-21は、濾胞ヘルパーT細胞由来であり、感作が長期化した状況でのみTh2細胞からのIL-4産生が見えてくる事が明らかとなった。また、これらマウスを使うことにより、濾胞ヘルパーT細胞の分化過程や、2次リンパ組織での動態を明らかにした。２）イメージング解析によるIgE抗体産生の｢場｣の特定とその機構の解明IgE抗体はI型アレルギー反応を構成する重要な抗体成分である。しかしながら、この抗体の産生の「場」は同定されるに至っていない。そこで、C遺伝子座にIRES-cre遺伝子をノックインしたマウスを構築し、Rosa25-stop RFPマウスと交配することにより、クラススイッチを起こすとRFP が発光するCレポーターを確立する事を試みたが、機能しなかった。
アレルギー炎症における肥満細胞・好塩基球欠損マウスの解析我々はジフテリア毒素を投与することで肥満細胞および好塩基球を個体レベルで欠損できるシステム、Mas-TRECK, Bas-TRECKマウスを構築した。そこで本計画ではアトピー性皮膚炎モデルマウスとこれらマウスを組み合わせることにより、アトピー性皮膚炎における肥満細胞、好塩基球の働きを明らかにする。L-4, IL-13産生細胞のエピゲノム解析それぞれの細胞系列におけるエピジェネティック制御を明らかにしていくため、ChIP解析によるヒストン修飾（H3K9/K14のアセチル化、H3K4のメチル化）のパターンを理解することから、それぞれの細胞系列におけるエピジェネティックな解析を行う。また、Th2細胞においてIL-4, IL-13産生を制御する転写因子（GATA-3､STAT6）に着目し、ChIP解析によりこれら転写因子による制御を明らかにする
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