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2014 年度 実績報告書

季節性・高病原性鳥インフルエンザの重症化・多臓器不全の発症機序解明と治療薬の提案

研究課題

研究課題/領域番号 24249059
研究機関徳島大学

研究代表者

木戸 博  徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 特任教授 (50144978)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード重症化 / 季節性インフルエンザ / 高病原性鳥インフルエンザ / 多臓器不全 / 代謝障害 / プロテアーゼ阻害剤 / 血管内皮細胞機能障害 / エネルギー代謝障害
研究実績の概要

最終年度として、研究目的を達成するためにこれまでの研究の進展を図ると共に、インフルエンザ脳症の急速な脳浮腫の原因解明に努め、以下の成果を挙げた。
1. 重症化へのハイリスク患者の治療法として、昨年までに糖代謝改善薬としてPyruvade Dehydrogenase (PDH) kinase 4(PDK4)阻害剤のdiisopropylamine dichloroacetate (DADA)と、長鎖脂肪酸代謝酵素の転写促進剤のBezabibrateを提案してきた。これらの治療薬の効果をさらに的確にするため、DADAにはミトコンドリアの呼吸鎖上のComplex VIの機能改善薬の5-アミノレブリン酸の併用を、CPTII の転写促進剤のBezabibrateには酵素の安定化剤のL-carnitineの併用が有効であることを確認した。
2. 小児のインフルエンザ重症化で問題となっているインフルエンザ脳症は、感染後数日内に急速な脳浮腫を特色とする。本年度の血管内皮細胞機能障害の発症機序の解析から、インフルエンザ感染直後に血管内皮細胞のGSK-3βが活性化され、その結果β-cateninのリン酸化に伴う分解亢進とVE-cadherinの減少が血管内皮細胞機能障害の原因と推定された。その結果、急性脳浮腫の治療薬にはGSK-3βを治療標的酵素とする阻害剤の開発が有望であることを明らかにした。
3. インフルエンザ脳症の発症リスクを早期に診断するために、熱不安定性CPTII遺伝子多型を30分以内に遺伝子診断する方法として、理化学研究所が開発したSmartAmp法が有用であることをヒトの検体で確認した。
4. 昨年に続いて、感染重症化のAlarmシグナルとして、乳酸値/ATP値が特に敏感なAlarmシグナルであることを、さらに多くの臨床検体で確認した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 7件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Abbreviated Half-Lives and Impaired Fuel Utilization in Carnitine Palmitoyltransferase II Variant Fibroblasts2015

    • 著者名/発表者名
      Min Yao, Min Cai, Dengfu Yao, Xi Xu, Rongrong Yang, Yuting Li, Yuanyuan Zhang, Hiroshi Kido, Dengbing Yao
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 10(3) ページ: e0119936

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0119936

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oral administration of Lactobacillus strain S-PT84 enhances anti-influenza virus specific IgG production in plasma after limited doses of ingluenza virus vaccination in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Toshihiro Maekawa, Takashi Kimoto, Dai Mizuno, Yuichi Furukawa, Masayuki Ida, Etsuhisa Takahashi, Takayuki Izumo, Yoshiko Ono, Hiroshi Shibata, Hiroshi Kido
    • 雑誌名

      J. Vaccine and Immunol.

      巻: 2(1) ページ: 5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Influenza A virus infection of vascular endothelial cells induces2015

    • 著者名/発表者名
      Mineyoshi Hiyoshi, Ilere L. Indalao, Mihiro Yano, Kazuhiko Yamane, Etsuhisa Takahashi, Hiroshi Kido
    • 雑誌名

      Arch. Virol.

      巻: 160 ページ: 225-234

    • DOI

      10.1007/s00705-014-2270-5.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] インフルエンザ感染症の予防と治療に関する新展開2015

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 雑誌名

      インフルエンザ

      巻: 16(2) ページ: 5-6

  • [雑誌論文] Ectopic trypsin in the myocardium promotes dilated cardiomyopathy after influenza A virus infection.2014

    • 著者名/発表者名
      Hai-Yan Pan, Hua-Mei Sun, Lu-jing Xue, Min Pan, Yi-Ping Wang, Hiroshi Kido, Jian-Hua Zhu
    • 雑誌名

      Am. J. Physical Heart Circ. Physiol.

      巻: 307(6) ページ: H922-932

    • DOI

      10.1152/ajpheart.00076.2014.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Diisopropylamine dichloroacetate, a novel pyruvate dehydrogenase kinase 4 inhibitor, as a potential therapeutic agent for metabolic disorder and multiorgan failure in severe influenza.2014

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Yamane, Irene L. Indalao, Junji Chida, Yoshikazu Yamamoto, Masaaki Hanawa, Hiroshi Kido
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 9(5) ページ: e98032

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0098032.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Ibuprofen enhances the anticancer activity of cisplatin in lung cancer cells by inhibiting the heat shock protein 70.2014

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Endo, Mihiro Yano,Yuushi Okumura, Hiroshi Kido
    • 雑誌名

      Cell Death Dis.

      巻: 5 ページ: e1027

    • DOI

      10.1038/cddis.2013.550.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Extraction and quantification of adenosine triphosphate in mammalian tissues and cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Junji Chida, Hiroshi Kido
    • 雑誌名

      Methods Mol. Biol.

      巻: 1098(1) ページ: 21-32

    • DOI

      10.1007/978-1-62703-718-1_2.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] インフルエンザ感染症における粘膜免疫の重要性2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 雑誌名

      Annual Review 呼吸器

      巻: 1 ページ: 24-29

  • [雑誌論文] インフルエンザ感染の重症化機序、肺炎・脳症の最新知見と治療法の提案2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 雑誌名

      都耳鼻会報

      巻: 143 ページ: 41-46

  • [雑誌論文] インフルエンザ感染におけるマクロライドの粘膜免疫増強効果2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博、品原 和加子、高橋 悦久
    • 雑誌名

      Respiratory Medical Research

      巻: 2 (4) ページ: 17-21

  • [雑誌論文] ウイルス感染症の重症化メカニズム2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 雑誌名

      J. Otolaryngo. Head and Neck Surgery

      巻: 30(11) ページ: 1540-1544

  • [雑誌論文] インフルエンザ脳症とCPT-II熱不安定性遺伝子多型2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 雑誌名

      クリニシアン

      巻: 61(634) ページ: 13-16

  • [雑誌論文] インフルエンザ感染の重症化とインフルエンザ脳症の最新知見2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 雑誌名

      室医会報

      巻: 16 ページ: 113-118

  • [学会発表] インフルエンザ感染の重症化とその予防と治療:恩師と歩んだプロテアーゼの病態代謝研究2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 学会等名
      第7回酵素学研究拠点シンポジウム
    • 発表場所
      徳島大学藤井節郎記念医科学センター(徳島県・徳島市)
    • 年月日
      2014-11-14 – 2014-11-14
  • [学会発表] バクチオールの抗インフルエンザ活性における標的探索2014

    • 著者名/発表者名
      庄司 正樹、江角 朋之、山本 千尋、高橋 悦久、小西 史朗、木戸 博、葛原 隆
    • 学会等名
      第62回日本ウイルス学会学術集会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • 年月日
      2014-11-10 – 2014-11-12
  • [学会発表] PDK4 inhibitor suppresses cytokine storm and multiple organ failure induced by lethal doses of influenza A virus infection through restoration of energy metabolic disorder.2014

    • 著者名/発表者名
      Irene L. Indalao, Kazuhiko Yamane, Hiroshi Kido
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都国際会議場(京都府・京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [学会発表] 発熱毎に神経障害と筋緊張低下が進行した熱不安定性CPTII変異症例2014

    • 著者名/発表者名
      布井 博幸、澤田 浩武、宇藤山 麻衣子、松山 美静代、木戸 博、高橋 悦久
    • 学会等名
      第26回日本神経感染症学会
    • 発表場所
      金沢歌劇座(石川県・金沢市)
    • 年月日
      2014-09-04 – 2014-09-06
  • [学会発表] 勝沼信彦先生と共に歩んだプロテアーゼの病態代謝研究:インフルエンザ感染の重症化とその予防と治療2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 学会等名
      第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • 発表場所
      千里ライフサイエンスセンター(大阪府・豊中市)
    • 年月日
      2014-08-08 – 2014-08-09
    • 招待講演
  • [学会発表] インフルエンザウイルスの体内複製を増強するtrypsinの臓器内発現量は「代謝障害―サイトカイン」サイクルの調節下にある:PDK4阻害剤の有効性2014

    • 著者名/発表者名
      Indalao I.L.、山根 一彦、木戸 博
    • 学会等名
      第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • 発表場所
      千里ライフサイエンスセンター(大阪府・豊中市)
    • 年月日
      2014-08-08 – 2014-08-09
  • [学会発表] インフルエンザ治療におけるマクロライドのイムノモジュレーター効果と作用機序2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 学会等名
      第21回マクロライド新作用研究会
    • 発表場所
      飯田橋レインボービル(東京都・新宿区)
    • 年月日
      2014-07-18 – 2014-07-19
    • 招待講演
  • [学会発表] インフルエンザ粘膜ワクチン開発の現状2014

    • 著者名/発表者名
      木戸 博
    • 学会等名
      第88回日本感染症学会、第62回日本化学療法学会総会
    • 発表場所
      ヒルトン福岡シーホーク(福岡県・福岡市)
    • 年月日
      2014-06-18 – 2014-06-20
    • 招待講演

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公開日: 2016-06-01  

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