ヒト神経芽腫ＭＹＣＮ／ＮＣＹＭマウスモデル構築による大規模分子標的創薬

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249061
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中川原 章 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (50117181)
• 研究分担者: 大平 美紀 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (20311384)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 神経芽腫 / TrkB / ALK / ShcC / 創薬

研究実績の概要

小児がんの治癒率が７０％を越す中、今なお最も難治性の高リスク神経芽腫に対する新しい治療薬の開発は喫緊の課題である。インシリコ・オートドック・スクリーニング法を用いて、TrkB受容体のBDNF結合領域を標的とする３００万個の低分子化合物から、７個の阻害剤の同定し、さらにIC-50の低い２個の構造から類推して新規化合物５個を作製した。次に、マウスを用いた神経芽腫ゼノグラフトでin vivo増殖抑制を確認した。また、神経芽腫細胞株でp53の強い活性化が認められた。さらに同様の方法で、我々が見いだしたNCYM蛋白に対する阻害剤を探索すべく、標的部位のデザイン作製を始めた。
一方、高リスク神経芽腫に高発現するNLRR1新規膜蛋白質に対する増殖抑制性単クローン抗体を大量に作製し、ヒト神経芽腫ゼノグラフトにおいて抗体が腫瘍に蓄積すること、腫瘍の増殖を抑制することを確認した。さらに、ヒト神経芽腫組織において、NLRR1とALKが異なる腫瘍細胞群に発現していることを見いだした。したがって、NLRR1抗体を用いた治療と、ALK阻害剤の併用療法が神経芽腫においては重要と考えられた。
MYCNオンコジンの cis-antisense geneであるNCYM遺伝子は、ヒトおよびチンパンジーのみにしか無い蛋白質であり、GSK3bを阻害することによってMYCN蛋白質の安定化を図ることを見出したが、今回、Calpainを介してMyc蛋白質のcleavageを促進し細胞死を抑制していることを明らかにした。したがって、NCYMの機能がさらに明らかとなり、NCYMに対する阻害剤の開発が、とくに神経芽腫においてはより重要となって来た。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] BMCC1, which is an interacting partner of BCL2, attenuates AKT activity, accompanied by apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Y, Takano R, Islam MS, Yokochi T, Itami M, Nakamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 6 ページ: e1607.
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.568.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Revised risk estimation and treatment stratification of low- and intermediate-risk neuroblastoma patients by integrating clinical and molecular prognostic markers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oberthuer A, Juraeva D, Hero B, Volland R, Carolina S, Schmidt R, Faldum A, Kahlert Y, Engesser A, Asgharzadeh S, Seeger RC, Ohira M, Nakagawara A, Scaruffi P, at all
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 21(8) ページ: 1904-1915
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0817.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor-type protein tyrosine phosphatase κdirectly dephosphorylates CD133 and regulates downstream AKT activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimozato O, Waraya M, Nakashima K, Soda H, Takiguchi N, Yamamoto H, Takenobu H, Uehara H, Ikeda E, Matsushita S, Kubo N, Nakagawara A, Ozaki T, Kamijo T.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 34(15) ページ: 1949-1960
  • DOI: 10.1038/onc.2014.141.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NCYM, a cis-antisense gene of MYCN, encodes a de novo evoluted protein that inhibits GSK3b resulting in the stabilization of MYCN in human neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Y, Islam SMR, Alagu J, Kaneko Y, Kato M, Tanaka Y, Kawana H, Hossain S, Matsumoto D, Yamamoto M, Shoji W, Itami M, Shibta T, Nakamura Y, Ohira M, Haraguchi S, Takatori A, Nakagawara A.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 10(1) ページ: e1003996
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003996.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RUNX3 interacts with MYCN and facilitates protein degradation in neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu F, Gao W, Yokochi T, Suenaga Y, Ando K, Ohira M, Nakamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33(20) ページ: 2601-2609
  • DOI: 10.1038/onc.2013.221.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroblastoma in older children, adolescents and young adults. A report from the International Neuroblastoma Risk Group Project. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mosse YP, Deyell RJ, Berthold F, Nakagawara A, Ambros PF, Monclair T, Cohn SL, Pearson AD, London WB, Matthay KK.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 61(4) ページ: 627-635
  • DOI: 10.1002/pbc.24777.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suganami A, Fukuda M, Hasan MK, Yokochi T, Takatori A, Sato S, Hoshino T, Tamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 3(1) ページ: 25-35
  • DOI: 10.1002/cam4.175.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of neuroblastoma comprising two distinct clones. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki F, Nakazawa A, Shimojima N, Tanaka T, Nakagawara A, Shimada H.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 61(4) ページ: 760-762
  • DOI: 10.1002/pbc.24779.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel 1p tumor suppressor DMAP1 regulates MYCN/ATM/p53 pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Takenobu H, Ohira M, Nakazawa A, Yoshida S, Akita N, Shimozato O, Iwama A, Nakagawara A, Kamijo T.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 50(8) ページ: 1555-1565
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2014.01.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic neuroblastoma confined to distant lymph nodes (stage 4N) predeicts outcome in patients with stage 4 disease: A study from the International Neuroblastoma Risk Group Database. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morgenstern DA, London WA, Stephens D, Volchenboum S, Hero B, Cataldo AD, Nakagawara A, Shimada H, Ambros P, Matthay KK, Cohn SL, Peason ADJ, Irwin MS.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 20 ページ: 1228-1235
  • DOI: 10.1200/JCO.2013.53.6342.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RASSF1A methylation may have two biological roles on neuroblastoma tumorigenesis depending on the ploidy status and age of patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haruta M, Kamijo T, Nakagawara A, Kaneko Y.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 348(1-2) ページ: 167-176
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Flotillin-1 regulates oncogenic signaling in neuroblastoma cells by regulating ALK membrane association. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama A, Uekita T, Kamata R, Sasaki K, Takita J, Ohira M, Nakagawara A, Kitanaka C, Mori K, Yamaguchi H, Sakai R.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74(14) ページ: 3790-3801
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0241.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of clinical and biologic features in stage 3 neuroblastoma: A report from the International Neuroblastoma Risk Group project. (2014)
  • 著者名/発表者名: Meany HJ, London WB, Ambros PF, Matthay KK, Monclair T, Simon T, Garaventa A, Berthold F, Nakagawara A, Cohn SL, Peason ADJ, Park JR.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 61(11) ページ: 1932-1939
  • DOI: 10.1002/pbc.25134.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical, biological, and prognostic differences on the basis of primary tumor site in neuroblastoma: a report from the international neuroblastoma risk group project. (2014)
  • 著者名/発表者名: Vo KT, Matthay KK, Neuhaus J, London WB, Hero B, Ambros PF, Nakagawara A, Miniati D, Wheeler K, Pearson ADJ, Cohn SL, DuBois SG.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 32(28) ページ: 3169-3176
  • DOI: 10.1200/JCO.2014.56.1621.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracellular fragment of NLRR3 (NLRR3-ICD) stimulates ATRA-dependent neuroblastoma differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akter J, Takatori A, Islam MS, Nakazawa A, Ozaki T, Nagase H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 453(1) ページ: 86-93
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.065.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Reducing inequalities in childhood cancer : Experience from Asia (2014)
  • 著者名/発表者名: A.Nakagawara
  • 学会等名: 2014 WORLD CENCER CONGRESS
  • 発表場所: オーストラリア
  • 年月日: 2014-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] JCCG and COG: Global challenge for the future of pediatric hematology and oncology (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川原 章
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] A NEUROBLASTOMA RISK CLASSIFICATION MODEL FOR DEVELOPING COUNTRIES : A STDY FROM THE INTERNATIONAL NEUROBLASTOMA(NB)RISK GROUP(INRG) (2014)
  • 著者名/発表者名: W.London
  • 学会等名: 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology
  • 発表場所: カナダ
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] CHARACTERTICS OF IMAGE DEFINED RISK FACTORS(IDRFS) IN PATIENTS ENROLLED THE LOW RISK PROTOCOL(JNB-L-10)FROM THE JAPANESE NEUROBLASTOMA STUDY GROUP(JNBSG) (2014)
  • 著者名/発表者名: A.Yoneda
  • 学会等名: 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology
  • 発表場所: カナダ
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] NEURONAL LEUCINE RICH REPEAT PROTEIN1(NLRR1)SUPPRESSES NGF/TRKA SIGNAL IN NEUROBLASTOMA (2014)
  • 著者名/発表者名: M.Fukuda
  • 学会等名: 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology
  • 発表場所: カナダ
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] ＭＹＣＮ/ＡＴＭ/ｐ53経路を制御する 1ｐ がん抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上條 岳彦
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25