鼻粘膜を介したＮＫＴ細胞活性化による頭頸部癌に対するアジュバント療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249081
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 岡本 美孝 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40169157)
• 研究分担者: 櫻井 大樹 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10375636) ; 関 直彦 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50345013) ; 本橋 新一郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60345022)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: NKT細胞 / 癌免疫療法 / 頭頸部癌 / 扁平上皮癌 / 悪性黒色腫 / 細胞障害性T細胞 / アジュバンド療法 / 先進医療

研究実績の概要

頭頸部癌に対する免疫細胞治療による有効なアジュバント療法を開発することを目的に以下の検討を進めた。
1)標準治療後の進行期頭頸部扁平上皮癌に対するαGalCerパルス樹状細胞を用いたアジュバント療法の有効性に関しては、αGalCerパルスを行わない樹状細胞投与を対照にした2群間ランダム化第Ⅱ相試験を継続した、2)炭素イオン線治療後の頭頸部粘膜悪性黒色腫に対するαGalCerパルス樹状細胞を用いたアジュバント療法の有効性に関する2群間ランダム化第Ⅱ相試験、3)進行期頭頸部粘膜悪性黒色腫に対するαGalCerパルス樹状細胞と悪性黒色腫抗原ペプチドパルス樹状細胞を併用した複合免疫療法の安全性に関する第Ⅰ相試験、4)唾液腺導管癌症例に対するαGalCerパルス樹状細胞を用いたアジュバント療法の安全性と有効性に関する第Ⅰ/Ⅱ相試験を継続した。
現在、1)は14例まで登録が進んだ。2)は4例終了、3)は4例終了、4)は2例終了した。現在も症例を増やして検討を進めている。また、頭頸部癌患者末梢血中の免疫抑制細胞である制御性T細胞、骨髄性抑制細胞について標準治療前後、さらにその後の経過の中での変動を検討した。また、NKT細胞に及ぼすこれらの免疫抑制細胞の影響についてin vitroの検討を行った。その結果、頭頸部癌患者では末梢血中の制御性T細胞、骨髄性抑制際の数が健常人や良性腫瘍患者に比較して多く、標準治療後にこれらの細胞数の低下が見られること、NKT細胞はCTLとは異なり骨髄性抑制細胞に対しては抵抗性を示すこと、制御性T細胞に対しては活性化が抑制されることが明らかになった。一方、αGalCerパルス樹状細胞を用いたアジュバント療法の有効性に関して治療により変動するmicroRNAの解析から効果予測因子について検討を進めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では先進医療への申請を試験の出口として設定しているが、（１）の標準治療後の進行期頭頸部扁平上皮癌に対するαGalCerパルス樹状細胞を用いたアジュバント療法の有効性に関する2群間ランダム化第II相試験の一部が先進医療とし認可され開始されている。ただ、病院施設の細胞調整室の使用が制限されていたことから登録症例が限られていたが、本年から月に2例の登録が可能となり症例数が増加しており、予定症例数の実施は可能と考えられる。その他の試験においても検討症例を増やしている。

今後の研究の推進方策

それぞれの臨床試験に関し、適応患者のエントリーを進める。各試験において設定されている評価項目に加え、制御性T細胞やMDSCなどの抑制性細胞に関する検討も継続する。全ての臨床試験を行っていく上で、患者の適格審査や登録・割付、細胞培養室のスケジュール調整、データマネージメント、統計解析など非常に煩雑な手続きが必要である。これらを効率良く行うために、千葉大学医学部附属病院臨床試験部や関係他科との連携を深め、より安全かつ科学的に臨床試験を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Carbon ion radiotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the external auditory canal and middle ear. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koto M, Hasegawa A, Takagi R, Sasahara G, Ikawa H, Mizoe JE, Jingu K, Tsujii H, Kamada T, Okamoto Y
  • 雑誌名: Head Neck. 巻: 38(4) ページ: 512-6
  • DOI: 10.1002/hed.23905.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Frigault, M. J., Lee, J., Basil, M., Carpenito, C., Motohashi, S., Scholler, J., Kawalekar, O. U., Guedan, S., McGettigan, S., Posey, A Jr., Ang, S., Cooper, L. J., Platt, J., Johnson, F. B., Paulos, C. M., Zhao, Y., Kalos, M., Milone, M. and June, C. H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: 3(4) ページ: 356-67
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0186
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Interleukin-33-p38 Kinase Axis Confers Memory T Helper 2 Cell Pathogenicity in the Airway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y., Hirahara, K., Iinuma, T., Shinoda, K., Tumes, D. J., Asou, H. K., Matsugae, N., Obata-Ninomiya, K., Yamamoto, H., Motohashi, S., Oboki, K, Nakae, S., Saito, H., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 42(2) ページ: 294-308
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique expression features of cancer-type organic anion transporting polypeptide 1B3 mRNA expression in human colon and lung cancers: potential biomarker implications. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun, Y., Furihata, T., Ishii, S., Nagai, M., Harada, M., Shimozato, O., Kamijo, T., Motohashi, S., Yoshino, I., Kamiichi, A., Kobayashi, K. and Chiba, K.
  • 雑誌名: Clin. Transl. Med. 巻: 3 ページ: 37
  • DOI: 10.1186/s40169-014-0037-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trithorax complex component Menin controls differentiation and maintenance of T helper 17 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Onodera, A., Kanai, U., Ichikawa, T., Obata-Ninomiya, K., Wada, T., Kiuchi, M., Iwamura, C., Tumes, DJ., Shinoda, K., Yagi, R., Motohashi, S., Hirahara, K. and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 111(35) ページ: 12829-34
  • DOI: 10.1073/pnas.1321245111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility of carbon ion radiotherapy for locally advanced sinonasal adenocarcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koto M, Hasegawa A, Takagi R, Sasahara G, Ikawa H, Mizoe JE, Jingu K, Tsujii H, Kamada T, Okamoto Y,Organizing Committee for the Working Group for Head-and-Neck Cancer.
  • 雑誌名: Radiother Oncol. 巻: 113(1) ページ: 60-5
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2014.09.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] microRNA-504 inhibits cancer cell proliferation via targeting CDK6 in hypopharyngeal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa N, Kinoshita T, Nohata N, Hanazawa T, Yamamoto N, Fukumoto I, Chiyomaru T, Enokida H, Nakagawa M, Okamoto Y, Seki N.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 44(6) ページ: 2085-92
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2349.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the dose-volume relationship on and risk factors for maxillary osteoradionecrosis after carbon ion radiotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasahara G, Koto M, Ikawa H, Hasegawa A, Takagi R, Okamoto Y, Kamada T.
  • 雑誌名: Radiat Oncol. 巻: 9(1) ページ: 92
  • DOI: 10.1186/1748-717X-9-92.
  • 査読あり
• [学会発表] 標準治療後の進行期中・下咽頭癌症例に対するαGalCerパルス樹状細胞療法の有効性に関するランダム二重盲検試験 (2015)
  • 著者名/発表者名: 國井直樹、蒔田勇治、伊原史英、内田亮介、佐々原剛、藤川陽、櫻井大樹、岡本美孝
  • 学会等名: 日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
  • 発表場所: 東武レバントホテル（東京都墨田区）
  • 年月日: 2015-02-27
• [学会発表] Antigen Specific Immunotherapy Based on Chimeric Antigen Receptor Expressing T Cells Targeted to Salivary Gland Tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunii, N., Makita, Y., Ihara, F., Uchida, R., Fujikawa, A., Sakurai, D., Motohashi, S., Nakayama, T. and Okamoto, Y.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-11
• [学会発表] The trithrax complex component Menin controls differentiation and maintenance of T helper 17 cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Onodera, A., Ichikawa, T., Obata-Ninomiya, K., Wada, T., Kikuchi, M., Morimoto, Y., Shinoda, K., Yagi, R., Motohashi, S., Hirahara, K. and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-11
• [学会発表] Human melanoma antigen-specific iNKT cells engineered by the TIL 1383I T cell receptor gene transfer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagato, K., Motohashi, S., Nakayama, T., Yoshino, I. and Nishimura, M. I.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-11
• [学会発表] 唾液腺癌に対する抗原特異的T細胞の細胞傷害活性は活性化NKT細胞によって相乗的に増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 蒔田勇治、國井直樹、岡本美孝
  • 学会等名: 日本唾液腺学会学術集会
  • 発表場所: 文教学院大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2014-12-06
• [学会発表] 原発性肺癌に対するNKT細胞免疫療法におけるPD-1阻害の有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 稔子, 鈴木 茜, 藤川 陽, 三瀬 直子, 蒔田 勇治, 吉田 成利, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 岩田 剛和, 吉野 一郎, 中山 俊憲, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-15
• [学会発表] 骨髄系免疫抑制細胞の頭頸部腫瘍における検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀中 敦史、本橋 新一郎、岡本 美孝
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-25
• [学会発表] NKT cell-targeting immunotherapy for non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-08-01 – 2014-08-01
• [学会発表] 原発性肺癌患者におけるNKT細胞免疫治療とPD-1阻害療法の有用性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 稔子、本橋 新一郎、吉田 成利、鈴木 秀海、中島 崇裕、田川 哲三、岩田 剛和、溝渕 輝明、吉野 一郎
  • 学会等名: 第31回日本呼吸器外科学会総会
  • 発表場所: ホテル日航東京（東京都港区台場）
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-29