ＶＣＰ阻害剤による眼疾患に対する新たな神経保護治療法の研究開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24249082
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉村 長久 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70211662)
• 研究分担者: 池田 華子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20372162) ; 今村 博臣 京都大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (20422545) ; 垣塚 彰 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80204329)
• 研究期間 (年度): 2012-10-31 – 2015-03-31
• キーワード: 神経保護 / 眼細胞生物学

研究実績の概要

VCP阻害剤が網膜疾患に対し、保護剤としての新たな治療薬となりうるか、眼疾患動物モデルを使用し、その治療効果を検討した。まず、緑内障や網膜色素変性症モデル動物を用い、網膜神経節細胞や視細胞変性・神経線維層の菲薄化の過程を描出し、薬剤効果の評価系を確立した。ついで緑内障モデルマウス（NMDA硝子体内投与モデル、高眼圧モデルDBA/2J、正常眼圧モデルGLAST欠損マウス）、網膜色素変性症モデル（rd10,rd12マウス、網膜色素変性モデルウサギ）、網膜変性モデル（CCR2欠損マウス）にVCP阻害剤を投与し、それぞれ神経節細胞の変性脱落、神経線維層の菲薄化、あるいは視細胞の変性脱落が抑制されるか、組織学的および視機能の両面から評価した。またVCP阻害剤がどのような作用機序により網膜細胞保護効果を示すか明らかにした。以上より、幅広い網膜の疾患に対しての神経保護による新たな治療に発展させる基盤の形成を行った。
１）黄斑変性モデルマウスCCR2欠損マウスでの網膜変性抑制効果の検討
生後16ヶ月までに黄斑変性を発症するCCR２欠損マウスに対し、生後２カ月齢よりVCP阻害剤を内服投与し、生後６、１０、１４カ月齢にてOCT撮影、網膜電図測定、および眼底写真撮影を行い、網膜の変性度合いを評価、病態抑制効果を検証した。その結果、ＶＣＰ阻害剤投与群では、ドルーゼン数の増加が抑制され、網膜電図上も、視機能減弱が抑制されることが明らかになった。
２）VCP阻害剤の網膜神経節細胞に対する保護効果の作用機序の解明
現在までに培養細胞を用いた予備実験にて、VCP阻害剤を加えた細胞では、ストレス時に細胞内ATP濃度が保たれている事が明らかになった。さらに、NMDA投与後１２時間、２４時間での網膜各群１０眼を用い次世代シーケンスによる遺伝子発現プロファイル解析を実施、候補遺伝子が見つかりつつある。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of sex and age on the normal retinal and choroidal structures on optical coherence tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ooto, S., Hangai, M. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Curr Eye Res 巻: 40 ページ: 213-225
  • DOI: doi:10.3109/02713683.2014.952828
  • 査読あり
• [雑誌論文] VCP/Cdc48 rescues the growth defect of a GPI10 mutant in yeast. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma Y, Takata T, Kawawaki J, Yasuda K, Tanaka K, Kimura Y, Kakizuka A.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 589 ページ: 576-80
  • DOI: doi: 10.1016/j.febslet.2015.01.017.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alterations in the neural and connective tissue components of glaucomatous cupping after glaucoma surgery using swept-source optical coherence tomography. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, M., Akagi, T., Hangai, M., Ohashi-Ikeda, H., Takayama, K., Morooka, S., Kimura, Y., Nakano, N. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 ページ: 477-484
  • DOI: doi:10.1167/iovs.13-11897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetry analysis of macular inner retinal layers for glaucoma diagnosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H., Hangai, M., Nakano, N., Takayama, K., Kimura, Y., Miyake, M., Akagi, T., Ikeda, H. O., Noma, H. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 158 ページ: 1318-1329
  • DOI: doi:10.1016/j.ajo.2014.08.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution imaging of photoreceptors in macular microholes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ooto, S., Hangai, M., Takayama, K., Ueda-Arakawa, N., Makiyama, Y., Hanebuchi, M. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 ページ: 5932-5943
  • DOI: doi:10.1167/iovs.13-13792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive molecular diagnosis of a large cohort of japanese retinitis pigmentosa and usher syndrome patients by next-generation sequencing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oishi, M., Oishi, A., Gotoh, N., Ogino, K., Higasa, K., Iida, K., Makiyama, Y., Morooka, S., Matsuda, F. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 ページ: 7369-7375
  • DOI: doi:10.1167/iovs.14-15458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wide-field fundus autofluorescence abnormalities and visual function in patients with cone and cone-rod dystrophies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oishi, M., Oishi, A., Ogino, K., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 55 ページ: 3572-3577
  • DOI: doi:10.1167/iovs.14-13912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of retinal vessel attenuation with visual function in eyes with retinitis pigmentosa. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, S., Oishi, A., Ogino, K., Makiyama, Y., Kurimoto, M. & Yoshimura, N
  • 雑誌名: Clin Ophthalmol 巻: 8 ページ: 1487-1493
  • DOI: doi:10.2147/opth.s66326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cone abnormalities in fundus albipunctatus associated with rdh5 mutations assessed using adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muraoka, Y., Tsujikawa, A., Kumagai, K., Akagi-Makiyama, Y., Ooto, S., Hangai, M., Ogino, K., Gotoh, N., Oishi, A. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 157 ページ: 558-570
  • DOI: doi:10.1016/j.ajo.2013.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and spatial distribution of cystoid spaces in retinitis pigmentosa: Investigation with spectral domain optical coherence tomography. (2014)
  • 著者名/発表者名: Makiyama, Y., Oishi, A., Otani, A., Ogino, K., Nakagawa, S., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Retina 巻: 34 ページ: 981-988
  • DOI: doi:10.1097/iae.0000000000000010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamina cribrosa defects and optic disc morphology in primary open angle glaucoma with high myopia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Akagi, T., Hangai, M., Takayama, K., Hasegawa, T., Suda, K., Yoshikawa, M., Yamada, H., Nakanishi, H., Unoki, N., Ikeda, H. O. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e115313
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0115313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tomographic comparison of cone-rod and rod-cone retinal dystrophies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inui, E., Oishi, A., Oishi, M., Ogino, K., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kurimoto, M. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 巻: 252 ページ: 1065-1069
  • DOI: doi:10.1007/s00417-014-2570-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel vcp modulators mitigate major pathologies of rd10, a mouse model of retinitis pigmentosa. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, H. O., Sasaoka, N., Koike, M., Nakano, N., Muraoka, Y., Toda, Y., Fuchigami, T., Shudo, T., Iwata, A., Hori, S., Yoshimura, N. & Kakizuka, A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 ページ: 5970
  • DOI: doi:10.1038/srep05970
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of optic disc morphology of optic nerve atrophy between compressive optic neuropathy and glaucomatous optic neuropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hata, M., Miyamoto, K., Oishi, A., Makiyama, Y., Gotoh, N., Kimura, Y., Akagi, T. & Yoshimura, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e112403
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0112403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diversity in ATP concentrations in a single bacterial cell population revealed by quantitative single-cell imaging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yaginuma H, Kawai S, Tabata KV, Tomiyama K, Kakizuka A, Komatsuzaki T, Noji H, Imamura H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 ページ: 6522
  • DOI: doi: 10.1038/srep06522
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 網膜色素変性に対する 新規神経保護治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田華子
  • 学会等名: ６２回 医療相談会
  • 発表場所: 神戸勤労会館
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] 網膜虚血再灌流ラットモデルにおけるvalosin-containing protein modifierの神経保護効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畑匡侑、池田華子、飯田悠人、吉川宗光、長谷川智子、村岡勇貴、垣塚彰、吉村長久
  • 学会等名: ５３回日本網膜硝子体学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] 未来の神経保護治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田華子
  • 学会等名: ２５回 日本緑内障学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-09-19
• [学会発表] VCP ATPase阻害剤による 新規神経保護治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池田華子
  • 学会等名: ３４回日本眼薬理学会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2014-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroprotective effects of a VCP modulator on rat models of ischemia and reperfusion-induced retinal degeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Hata, Hanako O. Ikeda, Tomoko Hasegawa, Noriko Nakano, Yuki Muraoka, Akira Kakizuka, Nagahisa Yoshimura
  • 学会等名: ARVO2014
  • 発表場所: Orland, Fla., USA
  • 年月日: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [学会発表] Neuroprotective effect of a valosin-containing-protein ATPase inhibitor on late-stage retinal degeneration in a mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Hasegawa, Hanako O. Ikeda, Yuki Muraoka1,Akira Kakizuka,Nagahisa Yoshimura.
  • 学会等名: World Ophthalmology Congress
  • 発表場所: Japan, Tokyo
  • 年月日: 2014-04-05
• [備考] 京都大学眼科学教室、網膜神経保護治療プロジェクト
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~ganka/html/mshp1.html
• [産業財産権] 眼疾患処置薬 (2015)
  • 発明者名: 吉村長久 他３名
  • 権利者名: 吉村長久 他３名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2015/055619
  • 出願年月日: 2015-02-26
  • 外国