レビー小体病の前シナプスを焦点とする異常シヌクレインの分子病態解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24300131
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 若林 孝一 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50240768)
• 研究分担者: 丹治 邦和 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10271800) ; 三木 康生 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30709142) ; 森 文秋 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60200383)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / レビー小体 / オートファジー

研究実績の概要

レビー小体病（パーキンソン病、レビー小体型認知症）ではαシヌクレインの異常蓄積が神経細胞の胞体および神経突起に認められ、さらにタンパク質分解酵素に耐性を示す異常αシヌクレインが軸索末端に多量に蓄積している。これらの知見から異常αシヌクレインの蓄積が神経細胞の機能不全を誘発し、レビー小体病の病因の一つであると考えられている。
本年度は、オートファジーに着目し、異常αシヌクレインの蓄積を防止または軽減することでレビー小体病の症状を改善する方法について検討した。
実験動物として、正常マウスおよび家族性の点突然変異（A53T）を導入したαシヌクレイントランスジェニックマウスを用いた。さらに、ヒト培養細胞に加え、ヒト脳内におけるオートファジーを検討するために、レビー小体病剖検例の凍結脳組織を用いた。
天然二糖であるトレハロースまたはマルトースを給水投与したマウス脳を比較し、以下の結果を得た。①トレハロース短期投与（１週間）によって脳内オートファジーが効率的に活性化される、②複数のシャペロン分子（HSP90、SIGMAR1）の発現が亢進する、③αシヌクレイントランスジェニックマウスでは脳内αシヌクレインの全体量に変化はみられないが、 Triton X-100に不溶性のαシヌクレインが減少する。さらに、ヒト培養細胞およびレビー小体病剖検脳組織を用いて、以下の結果を得た。④細胞内の小胞体関連分解を活性化すると細胞内凝集物の形成が有意に抑制される、⑤レビー小体病の患者脳内ではオートファゴソーム形成を調節する分子群の異常が認められる。
今回、トレハロースは培養細胞およびマウス脳内において効率的にオートファジーを誘導することが明らかにされた。一方、異常凝集に対する効果は限定的であることが示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] G protein-coupled receptor 26 immunoreactivity in intranuclear inclusions associated with polyglutamine and intranuclear inclusion body diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Yoshida M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 36 ページ: 50-55
  • DOI: 10.1111/neup.12237
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accumulation of phosphorylated α-synuclein in subpial and periventricular astrocytes in multiple system atrophy of long duration (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 36 ページ: 157-167
  • DOI: 10.1111/neup.12243
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of NUB1 in α-synuclein degradation in Lewy body disease model mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mori F, Mimura J, Itoh K, Kamitani T, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Com 巻: 470 ページ: 635-642
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.093
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alteration of upstream autophagy-related proteins (ULK1, ULK2, Beclin1, VPS34, and AMBRA1) in Lewy body disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Tanji K, Mori F, Utsumi J, Sasaki H, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bpa.12297
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] α-Synuclein pathology in the cranial and spinal nerves in Lewy body disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/neup.12269
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel eosinophilic neuronal cytoplasmic inclusions in the external cuneate nucleus of humans (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nakamura K, Mori F, Miki Y, Tanji K, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/neup.12292
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62 deficiency enhances α-synuclein pathology in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Odagiri S, Miki Y, Maruyama A, Nikaido Y, Mimura J, Mori F, Warabi E, Yanagawa T, Ueno S, Itoh K, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 25 ページ: 552-564
  • DOI: 10.1111/bpa.12214
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isopentenyl diphosphate isomerase, a cholesterol synthesizing enzyme, is localized in Lewy bodies (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Tanji K, Miki Y, Yamada M, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 ページ: 432-440
  • DOI: 10.1111/neup.12204
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Localization of nuclear receptor subfamily 4, group A, member 3 (NR4A3) in Lewy body disease and multiple system atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Kon T, Miki Y, Tanji K, Mori F, Tomiyama M, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 ページ: 503-509
  • DOI: 10.1111/neup.12210
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Filamentous aggregations of phosphorylated α-synuclein in Schwann cells (Schwann cell cytoplasmic inclusions) in multiple system atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Mori F, Kon T, Tanji K, Miki Y, Tomiyama M, Kurotaki H, Toyoshima Y, Kakita A, Takahashi H, Yamada M, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Comm 巻: 2 ページ: 29
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0208-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Trehalose intake induces chaperone molecules along with autophagy in a mouse model of Lewy body disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanji K, Miki Y, Maruyama A, Mimura J, Matsumiya T, Mori F, Imaizumi T, Itoh K, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Com 巻: 465 ページ: 746-752
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.076
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sortilin-related receptor CNS expressed 2 (SorCS2) localizes in Bunina bodies in amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Miki Y, Tanji K, Kakita A, Takahashi H, Utsumi J, Sasaki H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 608 ページ: 6-11
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.09.030
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ポリグルタミン病ならびに核内封入体病におけるGタンパク質共役受容体GPR26の局在 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森 文秋、丹治邦和、三木康生、豊島靖子、吉田眞理、柿田明美、高橋 均、内海 潤、佐々木秀直、若林孝一
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-06-03 – 2015-06-05
• [学会発表] オートファジー関連タンパク質（ULK1、ULK2、VPS34、AMBRA1）はレビー小体の形成過程に関与している (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木康生、丹治邦和、森文秋、柿田明美、高橋均、内海潤、佐々木秀直、若林孝一
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-06-03 – 2015-06-05
• [学会発表] Neuron derived orphan receptor-1はシヌクレイノパチーの封入体に局在する (2015)
  • 著者名/発表者名: 今 智矢、三木康生、丹治邦和、森 文秋、冨山誠彦、豊島靖子、柿田明美、高橋 均、内海 潤、佐々木秀直、若林孝一
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-06-03 – 2015-06-05
• [学会発表] Schwann細胞にリン酸化αシヌクレインの蓄積を認めた多系統萎縮症の1剖検例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村桂子、森文秋、今智矢、丹治邦和、三木康生、冨山誠彦、黒滝日出一、山田正仁、柿田明美、高橋均、若林孝一
  • 学会等名: 第56回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-06-03 – 2015-06-05