研究課題
基盤研究(B)
1.私たちはこれまで、ERADに関与する新規のユビキチンリガーゼの中から、RNF19BおよびRNF19Bと相同性が高いDorfin(RNF19A)が、Aβの産生機構に関与することを見出した。そこで、RNF19BとDorfinが、Aβの産生におけるいずれのステップに関与するか検討したところ、γ-セクレターゼによるAPPのC末端断片(CTF)の切断に関与することが明らかとなった。そこで今回、この機構について明らかにするため、Dorfin発現抑制に伴うCTFβの局在変化について解析した。その結果、Dorfinの発現抑制によって、CTFβの後期エンドソームとリソソームへの局在が増加した。このことから、DorfinはCTFβのリソソームへの輸送を調節することで、γ-セクレターゼへのCTFβの輸送とAβ産生量を制御している可能性が示唆された。また、DorfinノックアウトマウスにおけるAβ産生量について解析を行ったところ、ノックアウトマウスにおいてAβの蓄積量が減少したことから、神経細胞を用いた結果と一致することが明らかとなった。2.私たちはこれまで、アルツハイマー病発症に関わるAβの前駆体タンパク質APPが、ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1の基質となることを明らかにした。さらに、アルツハイマー病患者の大脳皮質において、HRD1のタンパク質が不溶化により減少していることを見出している。今回私たちは、HRD1の減少とアルツハイマー病発症の関連性を明らかにするため、HRD1のノックアウトマウスにおいて、Aβの蓄積量が増加するか検討した。その結果、24ヶ月齢のHRD1ノックアウトマウスにおいてAβの蓄積量は、野生型のマウスと有意な差がないことが判明した。今後は、APPのトランスジェニックマウスとHRD1ノックアウトマウスを掛け合わせることで、Aβ産生への影響を検討する必要がある。
1: 当初の計画以上に進展している
DorfinによるCTFβの輸送調節機構について予定外の結果が出ており、計画を超える進展があった。
DorfinによるCTFaの輸送調節機構についてさらに詳細を検討する。
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Oxidative Medicine and Cellular Longevity
巻: 2013 ページ: Article ID 239854,7 pages
10.1155/2013/239854
Yakugaku Zasshi
巻: 132 ページ: 1437-1442
10.1248/yakushi.12-00249
Cell Death & Differentiation
巻: 19 ページ: 1939-1949
10.1038/cdd.2012.77
Molecular Cell
巻: 47 ページ: 99-110
10.1016/j.molcel.2012.04.015
