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様々な食品機能成分の代謝改善効果については数多くの先行研究があるが、その効果の分子作用機構について十分には明らかにされていない。私たちは、食品機能成分の機能性を核内受容体PPAR活性化を指標にして評価する系を新たに確立している。本研究では、食品機能成分がPPAR活性化を介してどのような分子作用機構により生活習慣病予防に寄与するのか解明することを目的としている。
本年度は、種々のポリフェノールを用いたPPARα活性化検討、PPARαリガンド結合ドメインのX線構造解析データに基づいたコンピューター予測と変異体解析から、レスベラトロールの4'位水酸基がPPARα活性化に直接関与する可能性が高いことを見出した。さらに、レスベラトロールの新たな分子標的として報告されたホスホジエステラーゼ(PDE)阻害との関係を検討したところ、PDE阻害など細胞内cAMPを増加させる条件だけではPPARα活性化は検出されないが、低濃度レスベラトロールと併用するとPPARα活性化が増強されることを見出した。この活性化で、脂質代謝が改善されると細胞内ATP増加／cAMP減少が生じるが、レスベラトロールはcAMP減少を抑制することでPPARαを持続的に活性化すると考えられる。これが、食品機能成分であるレスベラトロールの継続的な摂取による生活習慣病予防効果を説明できる分子機構仮説と考えている。
さらに、レスベラトロールと同様の効果をもつ食品成分として辛味成分を見出し、培養細胞およびマウスを用いた生体において、PPARαを選択的に活性化することを明らかにした。
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