| 研究課題/領域番号 |
24300327
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (50361192)
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| 研究分担者 |
渡邊 利雄 奈良女子大学, 自然科学系, 教授 (60201208)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 癌 / 家族性乳癌 / 中心体 |
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| 研究概要 |
家族性乳癌原因遺伝子BRCAlは、変異により乳癌、卵巣癌を引き起こす癌抑制遺伝子で、近年は難治性乳癌のTriple negative乳癌やBasal-like乳癌との関わりが注目されている。BRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、DNA修復や中心体制御に関与する。我々は、プロテオミクス解析によりBARD1に結合する新規分子BARD1-interacting protein(BIP)を同定し、その機能を解析し、BIPがBRCA1、BARD1とともに中心体制御や細胞質分裂で重要な機能を担うことを明らかにした。本研究では、BIPとその関連分子の中心体や細胞質分裂制御機構と癌抑制機構を解析し、さらに線虫での発現抑制やノックアウトマウスの作製により、個体レベルでの機能と発癌メカニズムへの関わりも解析する。また、BIPの癌抑制効果を癌細胞株や臨床検体で解析し、癌の診断や治療効果予測のバイオマーカーや治療の分子標的としての可能性を探索する。
BIPはBARD1のC末端と直接結合することが分かっていたが、BRCA1のN末端とも直接結合することが明らかになった。また、BIPは、乳癌細胞株で既に点突然変異が同定されているが、この変異体ではBRCA1との結合能が消失し、中心体の制御能が障害されることが明らかになった。さらに、BRCA1の家族性乳癌由来の点突然変異で、中心体制御能が障害される変異体では、BIPとの直接結合能が著しく低下することも明らかになった。よって、BIPの機能の破綻が発癌メカニズムに大きく関与することが示唆された。
また、BIP遺伝子コンディショナルノックアウトマウスを作製した。全身でCreリコンビナーゼが発現するCAG-Creマウスと交配し、BIP遺伝子欠損マウスを作製したところ、BRCA1やBARD1の欠損マウスと同様に、胎生期に発育障害を起こすことが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
細胞学的解析により、BIPの中心体制御能と発癌との関わりと明らかにすることに成功した。また、遺伝子改変マウスにより解析も進行している。よって、おおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、前年度の実験結果を踏まえて、BIPの細胞質分裂制御能の解析、BIP結合分子であるRACK1の機能解析、BIPのノックアウトマウスを用いた、個体レベルでの発癌メカニズムを解明していく。
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