| 研究課題/領域番号 |
24300327
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
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| 研究分担者 |
渡邊 利雄 奈良女子大学, 自然科学系, 教授 (60201208)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 細胞分裂 / がん関連分子 |
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| 研究実績の概要 |
家族性乳癌原因遺伝子BRCA1は、変異により乳癌、卵巣癌を引き起こす癌抑制遺伝子で、近年は難治性乳癌のTriple negative乳癌との関わりが注目されている。BRCA1はBARD1とヘテロダイマーを形成し、DNA修復や中心体制御に関与する。我々は、プロテオミクス解析によりBARD1に結合する新規分子Obg-like ATPase 1 (OLA1)を同定し、その機能を解析し、OLA1が細胞分裂で重要な機能を担うことを明らかにした。本研究では、OLA1とその関連分子の中心体や細胞質分裂制御機構と癌抑制機構を解析し、さらにノックアウトマウスの作製により、個体レベルでの機能と発癌メカニズムへの関わりも解析し、また、臨床検体でも解析し、癌の診断や治療効果予測のバイオマーカーや治療の分子標的としての可能性も探索している。
OLA1が、BARD1、BRCA1、中心体の主要な構成因子であるg-tubulinと直接結合することが明らかになり、OLA1の乳癌細胞株由来の変異体ではBRCA1との結合能が消失し、中心体の制御能が障害されることが明らかになった。さらに、BRCA1の家族性乳癌由来の点突然変異で、OLA1との直接結合能が著しく低下することも明らかになった。また、OLA1が。細胞質分裂でも重要な機能を果たすことが明らかになり、その異常が多核細胞を引き起こすことも明らかになった。OLA1のノックマウスが腫瘍を発症することも明らかになった。
また、OLA1の新規結合分子がOLA1と同様に中心体や細胞質分裂の制御に関わることも明らかになった。
さらに、BRCA1、BRCA2に遺伝子変異のない、家族性乳がん家系についてOLA1遺伝子の有無について検体数を増やして解析したが、変異は認めなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでのOLA1の中心体制御能と発癌との関わりについて明らかにし、前年度、Molecular Cell誌に発表した内容について、日本癌学会などで招待講演で発表した。また、OLA1の中心体制御能に加えて、細胞質分裂の制御メカニズムも明らかにしつつある。また、OLA1の新規結合分子がOLA1とともに中心体や細胞質分裂の制御に関わることも明らかにできた。OLA1のノックアウトマウスの解析や臨床検体を用いた解析も進展した。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで、OLA1の発現抑制により中心体の過剰複製と断片化が起きることを明らかにしてきた。OLA1が多くのがんで高発現していることから、過剰発現の影響を解析したところ、過剰発現でも中心体の過剰複製が起きることが明らかになった。このメカニズムをさらに明らかにするため、Plk4、Plk1、Aurora Aなどの中心体の複製に関与するキナーゼとの関わりについて明らかにしていく。また、OLA1はATPase活性をもつが、OLA1のATP結合部位の変異体が中心体制御能に異常を来すことを明らかにした。この変異体を用いて、OLA1のATPase活性の中心体制御能での機能を明らかにする。また、OLA1のリン酸化やアセチル化修飾の中心体制御能への影響についても検討する。
さらに、OLA1の細胞質分裂の制御能の詳細を細胞質分裂で機能するとされる、BARD1アイソフォームとの関わりからも明らかにする。また、OLA1新規結合分子の中心体制御、細胞質分裂制御機構を明らかにする。これまでの研究で、この分子がBRCA1とも結合することが明らかになっており、BRCA1制御能についても検討し、そのがん抑制メカニズムについても明らかにする。
また、OLA1のノックアウトマウスの腫瘍形成と中心体制御能や細胞質分裂制御能の破綻との関わりを解明する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
昨年度は、学会発表の旅費や人件費を他の経費でまかなうことができ、また物品費も予定額より少ない金額でまかなうことが出来たため、次年度使用額が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
これまでの研究成果より、OLA1が中心体の複製に関与することが明らかになった。この過程は分裂期キナーゼにより制御されているが、そのキナーゼ阻害薬などが高額であるために、物品費にも昨年度より、多くの経費を要する予定である。また、次年度は本研究の最終年度であることから、これまでの研究成果のための学会発表のための旅費や論文発表のための英文校正に多く使用する。
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