3-D浸潤性獲得と上皮形態形成制御を基盤とする腫瘍悪性化機構の研究

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24300329
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: HGF / Met / 浸潤 / 転移 / がん細胞 / MMP / エピジェネティクス

研究概要

良性腫瘍と悪性腫瘍との決定的な違いは、後者は高い浸潤性をもつことであり、悪性腫瘍特有の転移は高い浸潤性と相関する。各種腫瘍細胞は3次元(3-D)コラーゲンゲル浸潤アッセイ系において非浸潤性(良性)と自立的・潜在的浸潤性を示す悪性に明瞭に区別され、HGFは潜在的浸潤性細胞に対して強力に浸潤を促す。本研究は、1)自立的3-D浸潤能獲得に至る遺伝子制御機構、2)HGF-Met系に依存した3-Dポジション依存的な浸潤性獲得の動的制御機構、3)がん細胞におけるMet抑制機能の低下や異常を明らかにし、これらの研究によって浸潤性からみた腫瘍悪性化の分子機構の深い理解につなげることを目的としている。
(1)肝細胞の培養系を用いて、Met/HGF受容体のjuxtamembrane領域に存在するMet-Ser985のリン酸化は、HGF依存的Met活性化を抑制すること、肝臓の再生をモデルに、Met-Ser985のリン酸化は組織の傷害や再生に呼応して制御され、Met-Ser985のリン酸化はMet活性化と相反的に制御されること、Met-Ser985傷害組織に選択的なMet活性化に関与することを明らかにした。
(2)ヒト悪性中皮腫細胞はコラーゲンゲル内培養系において、自立的浸潤性を示すものと示さないものに明確に分かれること、3-D浸潤性の獲得に、MMP-2を含む遺伝子セットの連動的なOFF⇒ONが関与すること、DNAやヒストンのメチル化を介したエピジェネチックな遺伝子発現制御が関与することなどを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね当初の計画にそって研究が進められている。

今後の研究の推進方策

3-D浸潤性獲得に関与するメカニズムについて、引き続き研究を推進し、がん悪性化阻止に関与する標的分子の同定に迫ることを計画している。

次年度の研究費の使用計画

次年度使用額にしたのは、進行中のマイクロアレイ解析などの費用が次年度に発生することなどを予定したものであり、研究の内容が変更されるものではない。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacokinetic modeling of hepatocyte growth factor in experimental animals and humans. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Takahashi S, Sano K, Abe T, Fukuta K, Adachi K, Nakamura T, Matsumoto K, NakamichiN, Kato Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102 ページ: 237-249
  • DOI: 10.1002/jps.23337.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HGF regulates VEGF expression via the c-Met receptor downstream pathways, PI3K/Akt, MAPK and STAT3, in CT26 murine cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumura A, Kubota T, Taiyoh H, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Shiozaki A, Komatsu S, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Ikoma H, Ochiai T, Kokuba Y, Nakamura T, Matsumoto K, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 42 ページ: 535-542
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1728.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Met/HGF receptor activation is regulated by juxtamembrane Ser985 phosphorylation in hepatocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: in press
  • DOI: S1043-4666(13)00154-3.10.1016/j.cyto2013.04.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] a-Lipoic acid-induced inhibition of proliferation and Met phosphorylation in human non-small cell lung cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michikoshi H.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: in press
  • DOI: S0304-3835(13)00236-X.10.1016/j.canlet.2013.03.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel PI3K-mTOR inhibitor, BEZ235, circumvents erlotinib-resistance of EGFR mutant lung cancer cells triggered by HGF. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano T.
  • 雑誌名: IntJ Cancer 巻: in press
  • DOI: 10.1002/ijc.28034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of acute hepatic injury by a synthetic prostacyclin agonist through hepatocyte growth factor expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Xu Q.
  • 雑誌名: Am J Physiol 巻: 302 ページ: G420-G429
  • DOI: 10.1007/S00776-012-0262-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T.
  • 雑誌名: J Thoracic Oncol 巻: 7 ページ: 272-280
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e3182398e69.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic prostacyclin agonist with thromboxane synthase inhibitory activity, ONO-1301, protects myocardium from ischemia/reperfusion injury. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 674 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.10.038.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Met kinase inhibitor E7050 reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor-induced tyrosine kinase inhibitor resistance in EGFR mutant lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang W.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 1663-1671
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1171.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sustained-release prostacyclin analog ONO-1301 ameliorates tubulointerstitial alterations in a mouse obstructive nephropathy model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nasu T.
  • 雑誌名: Am J Physiol 巻: 302 ページ: F1616-F1629
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.088.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arterial shear stress augments the differentiation of endothelial progenitor cells adhered to VEGF-bound surfaces. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 423 ページ: 91-97
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.088.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 inhibition overcomes HGF-triggrering resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer by decreasing client protein expression and angiogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H.
  • 雑誌名: J Thoracic Oncol 巻: 7 ページ: 1078-1085
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e3182519a2c.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine receptor activation by microenvironment triggers bypass survival signals and ALK inhibitor resistance in EML4-ALK lung cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 3592-3602
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2972.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual Inhibition of Met kinase and angiogenesis to overcome HGF-induced EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 ページ: 1034-1043
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.05.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined therapy with mutant-selective EGFR inhibitor and Met kinase inhibitor to overcome erlotinib resistance in EGFR mutant lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 11 ページ: 2149-2157
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0195.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel prostacyclin agonist protects to airway hyperresponsiveness and remodeling in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamabayashi C.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 47 ページ: 170-177
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-03500C.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repair of segmental bone defects in rabbit tibia using a complex of b-tricalcium phosphate and hepatocyte growth factor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Goshima K.
  • 雑誌名: J Orthopaedic Sci 巻: 17 ページ: 639-648
  • DOI: 10.1007/s00776-012-0262-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effect of a synthetic prostacyclin agonist, ONO-1301, in rat autoimmune myocarditis model . (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 699 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.11.045.
  • 査読あり
• [学会発表] HGF-Met pathway in metastasis, drug resistance and drug discovery (2012)
  • 著者名/発表者名: Kunio Matsumoto
  • 学会等名: The 17th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2012-12-01
• [学会発表] Aberrant regulation of epigenetic silencing in 3-D tumor invasion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Sakai
  • 学会等名: The 17th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2012-12-01
• [学会発表] Pharmacokinetic modeling of hepatocyte growth factor after repeated intravenous injections in experimental animals. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saki Takahashi
  • 学会等名: 第27回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀(千葉県)
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] リポ酸によるMet/HGF受容体活性化阻害を介したヒト肺がん細胞増殖抑制. (2012)
  • 著者名/発表者名: 道越洸充
  • 学会等名: 日本生物工学会2012年度大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2012-10-25
• [学会発表] マウス乳腺上皮細胞における4倍体細胞の形成と増殖能の解析. (2012)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 肺がん細胞を用いたWnt/b-cateninシグナル抑制におけるKremenの機能解析. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村隆弘
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] In situ血管内皮前駆細胞捕捉・分化誘導バイオインターフェースの開発:接着細胞へのシェアストレスの影響. (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木芳典
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2012-06-12