３－Ｄ浸潤性獲得と上皮形態形成制御を基盤とする腫瘍悪性化機構の研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24300329
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 転移 / Met / 浸潤 / HGF / がん細胞 / MMP / エピジェネティクス / PRC

研究概要

良性腫瘍と悪性腫瘍の違いは、後者は高い浸潤性をもつことであり、がん転移は高い浸潤性と相関する。腫瘍細胞は3-D浸潤アッセイ系において非浸潤性細胞と自立的/潜在的浸潤性細胞に区別され、HGFは潜在的浸潤性細胞に対して浸潤を促す。本研究は、1)自立的浸潤能獲得に至る遺伝子制御機構、2) HGF-Met系を介した浸潤性獲得の動的制御、3) HGF-Met系を介したがん幹細胞性制御などを明らかにし、浸潤性からみた腫瘍悪性化の分子機構の理解につなげることを目的としている。
(1) ヒト悪性中皮腫細胞は、自立的3-D浸潤性を示すものと浸潤性をほとんど示さないものに分かれ、3-D浸潤性の獲得に、MMP-2遺伝子発現のOFF⇒ONが関与すること、MMP-2遺伝子発現はDNAやヒストンのメチル化を介したエピジェネチック制御が関与することを明らかにした。続いて、
(2) MMP-2を含む浸潤関連遺伝子セットの発現制御にPRC（Polycomb Repressor Complex）が関与すること、PRC複合体を構成するCBX分子のプロテアソームタンパク質分解異常による機能低下/破綻が、MMP-2を含む浸潤関連遺伝子の発現OFF→ONに関与することを明らかにした。
(3) 悪性黒色腫細胞において、細胞表面Met/HGF受容体の発現を解析した結果Met-lowとMet-high populationに分かれ、Met-low→Met-highへの階層的変化があること、両者の遺伝子発現から、Met-lowが幹細胞性を示す一方、Met-highへの変換が転移性獲得に関与することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね当初の計画にそって研究が進められている。

今後の研究の推進方策

3-D浸潤性獲得に関与するメカニズムについて、引き続き研究を推進し、がん悪性化阻止に関与する標的分子の同定に迫ることを計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Triple inhibition of EGFR, Met, and VEGF suppresses regrowth of HGF-triggered, erlotinib-resistant lung cancer harboring an EGFR mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakade J, MS, Takeuchi S, Nakagawa T, Ishikawa D, MD, Sano T, PhD, Nanjo S, Yamada T, Ebi H, Zhao L, MD, Yasumoto K, Matsumoto K, Yonekura K, Yano S.
  • 雑誌名: J Thorcic Oncol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitor of transforming growth factor-β potentiates fibroblast-dependent tumor cell invasion into collagen matrix by increasing secretion of hepatocyte growth factor from fibroblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi J, Kojima N, Higashi S, Kikuchi K, Sakai K, Matsumoto K, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Met/HGF receptor activation is regulated by juxtamembrane Ser985 phosphorylation in hepatocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Sakai K, Yamashita A, Nakamura T, Suzuki Y, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 62 ページ: 446-452
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2013.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Lipoic acid-induced inhibition of proliferation and Met phosphorylation in human non-small cell lung cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michikoshi H, Nakamura T, Sakai K, Suzuki Y, Adachi E, Matsugo S, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 335 ページ: 472-478
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.03.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic modeling of hepatocyte growth factor in experimental animals and humans. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Takahashi S, Sano K, Abe T, Fukuta K, Adachi K, Nakamura T, Matsumoto K, NakamichiN, Kato Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102 ページ: 237-249
  • DOI: 10.1002/jps.23337.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HGF regulates VEGF expression via the c-Met receptor downstream pathways, PI3K/Akt, MAPK and STAT3, in CT26 murine cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumura A, Kubota T, Taiyoh H, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Shiozaki A, Komatsu S, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Ikoma H, Ochiai T, Kokuba Y, Nakamura T, Matsumoto K, Otsuji E.
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 42 ページ: 535-542
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1728.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effect of a synthetic prostacyclin agonist, ONO-1301, in rat autoimmune myocarditis model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Kurobe H, Uematsu E, Yagi S, Soeki T, Yamada H, Fukuda D, Shimabukuro M, Nakayama M, Matsumoto K, Sakai Y, Kitagawa T, Sata M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 699 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.11.045.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel PI3K-mTOR inhibitor, BEZ235, circumvents erlotinib- resistance of EGFR mutant lung cancer cells triggered by HGF. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Takeuchi S, Nakagawa T, Ishikawa D, Nanjo S, Yamada T, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 133 ページ: 505-513
  • DOI: 10.1002/ijc.28034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR inhibitors control the growth of EGFR mutant lung cancer even after acquiring resistance by HGF. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa D, Takeuchi S, Nakagawa T, Sano T, Nakade J, Nanjo S, Yamada T, Ebi H, Zhao L, Yasumoto K, Nakamura T, Matsumoto K, Kagamu H, Yoshizawa H, Yano S.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: e62104
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062104.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interruption of the HGF paracrine loop by NK4, an HGF antagonist, reduces VEGF expression of CT26 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Matsumura A, Taiyoh H, Izumiya Y, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Shiozaki A, Komatsu S, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Ikoma H, Ochiai T, Nakamura T, Matsumoto K, Nakamura T, Otsuji E.
  • 雑誌名: Oncol Report 巻: 30 ページ: 567-572
  • DOI: 10.3892/or.2013.2509.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of a novel long-acting prostacyclin agonist with thromboxane synthase inhibitory activity for pulmonary arterial hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Nagaya N, Obata H, Sakai K, Sakai Y, Yoshikawa M, Hamada K, Matsumoto K, Kimura H.
  • 雑誌名: Circulation J 巻: 77 ページ: 2127-2133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular targeting of hepatocyte growth factor by an antagonist, NK4, in the treatment of rheumatoid arthritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsunemi S, Iwasaki T, Kitano S, Matsumoto K, Takagi-Kimura M, Kubo S, Tamaoki T, Sano H.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 15 ページ: R75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower gefitinib dose led to earlier resistance acquisition before emergence of T790M mutation in EGFR mutated lung cancer model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa H, Ichihara E, Ninomiya T, Takata S, Ohashi K, Masayuki Yasugi, Sakai K, Matsumoto K, Takigawa N, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1440-1446
  • DOI: 10.1111/cas.12284.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of fibrogenic gene expression and liver fibrosis using a synthetic prostacyclin agonist. (2013)
  • 著者名/発表者名: Xu Q, Sakai K, Nakayama M, Suzuki Y, Tambo C, Sakai Y, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Biomed Res 巻: 34 ページ: 241-250
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel long-acting prostacyclin agonist (ONO-1301) with an angiogenic effect: promoting synthesis of hepatocyte growth factor and increasing cyclic AMP concentration via IP receptor signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Hazekawa M, Yoshida M, Matsumoto K, Sakai Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 123 ページ: 392-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine activation of MET promotes peritoneal carcinomatosis in scirrhous gastric cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhao L, Yasumoto K, Kawashima A, Nakagawa T, Takeuchi S, Yamada T, Matsumoto K, Yonekura K, Yoshie O, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1640-1646
  • DOI: 10.1111/cas.12301.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ability of the Met kinase inhibitor crizotinib and new generation EGFR inhibitors to overcome resistance to EGFR inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yamada T, Nishihara H, Takeuchi S, Sano T, Nakagawa T, Ishikawa D, Zhao L, Ebi H, Yasumoto K, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: e84700
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084700.
  • 査読あり
• [学会発表] リポ酸によるヒト肺がん細胞増殖抑制機構の解析.
  • 著者名/発表者名: 松郷誠一、道越洸充、中村隆弘、酒井克也、松本邦夫
  • 学会等名: 第8回α―リポ酸研究会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県）
• [学会発表] Kremenによる肺がん細胞におけるWnt/β-cateninシグナルの調節.
  • 著者名/発表者名: 中村隆弘、酒井克也、足立恵理、松本邦夫
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] がん悪性化におけるポリコーム群クロモボックスタンパク質の機能.
  • 著者名/発表者名: 酒井克也、鈴木健之、矢野聖二、高橋智聡、松本邦夫
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] TGF-β阻害剤はin vitroにおいて線維芽細胞のHGF産生の亢進を介してがん細胞の浸潤を促進する.
  • 著者名/発表者名: 小柳潤、東昌市、菊地慶司、酒井克也、松本邦夫、宮崎香
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] c-Metのダウンレギュレーションを伴わない新規PGI2アゴニスト反復投与の血管新生作用.
  • 著者名/発表者名: 櫨川舞、松本邦夫、酒井芳紀、原口珠実、吉田都、内田享弘
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本（熊本県）
• [図書] “HGF-Met系を標的とするがん創薬の意義と開発”、「次世代がん戦略研究update がん基盤生物学 －革新的シーズ育成に向けて－」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 足立恵理、酒井克也、木下富誉、松本邦夫
  • 総ページ数: 336 (118-125)
  • 出版者: 南山堂
• [図書] “Met/HGF受容体の制御”、「細胞膜受容体」（生体の科学） (2013)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也、松本邦夫
  • 総ページ数: 522 (496-497)
  • 出版者: 医学書院