３－Ｄ浸潤性獲得と上皮形態形成制御を基盤とする腫瘍悪性化機構の研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24300329
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松本 邦夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90201780)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 転移 / Met / 浸潤 / HGF / がん細胞 / 細胞増殖因子 / エピジェネティクス / PRC

研究実績の概要

本研究は、1)浸潤能獲得に至る遺伝子制御機構、2) HGF-Met系を介した浸潤性獲得の動的制御、3) 新規HGF-Met制御分子（人工HGF）の創製を目的とした。
(1)ヒト悪性中皮腫細胞は、自立的3-D浸潤性を示すものと浸潤性をほとんど示さないものに分かれ、3-D浸潤性の獲得に、MMP-2遺伝子発現のOFF⇒ONが関与すること、MMP-2遺伝子発現はDNAやヒストンのメチル化を介したエピジェネチック制御が関与することを明らかにした。続いて、MMP-2を含む浸潤関連遺伝子の発現制御にPRC複合体が関与すること、PRC複合体を構成分子CBXのプロテアソームタンパク質分解異常による機能低下/破綻が、MMP-2を含む浸潤関連遺伝子の発現OFF→ONに関与することを明らかにした。
(2)悪性黒色腫細胞において、細胞表面Met/HGF受容体の発現を解析した結果Met-lowとMet-high populationに分かれ、両者の遺伝子発現プロフィールなどから、Met-lowが幹細胞性、細胞傷害性抗がん剤に対する耐性、より高い造腫瘍性を示す一方、Met-highは肺への高転移性を示すこと、Met-low→Met-highへの階層的変化があることなどを明らかにした。Met-low→Met-highへのcell autonomousな発現変化が抗がん剤薬剤耐性や転移性制御に関与すると考えられた。
(3)RaPID法によってMet/HGF受容体に高親和性に結合する環状ペプチドが複数取得され、これらペプチドを架橋したペプチドについて、Met受容体活性化能や生物活性をHGFとの比較において解析した。その結果、これらペプチドはHGFと同等の生物活性を発揮することが明らかになった。以上より、化学合成可能な人工HGF/Metアゴニストの創製に成功した。本研究は菅裕明ら（東京大学）との共同研究である。人工サイトカイン/細胞増殖因子を創製できる普遍的技術を確立することができた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Artificial human Met agonists based on macrocycle scaffolds. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Sakai K, Suzuki Y, Ozawa N, Hatta T, Natsume T, Matsumoto K, Suga H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 6373
  • DOI: 10.1038/ncomms7373
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor and Met in drug discovery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Aoki S, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Triple inhibition of EGFR, Met, and VEGF suppresses regrowth of HGF-triggered, erlotinib-resistant lung cancer harboring an EGFR mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakade J, Takeuchi S, Nakagawa T, Ishikawa D, Sano T, Nanjo S, Yamada T, Ebi H, Zhao L, Yasumoto K, Matsumoto K, Yonekura K, Yano S.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 9 ページ: 775-783
  • DOI: 10.1097/JTO.0000000000000170
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Receptor ligand-triggered resistance to alectinib and its circumvention by Hsp90 inhibition in EML4-ALK lung cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto A, Yamada T, Takeuchi S, Ebi H, Kita K, Matsumoto K, Yano S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 4920-4928
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitor of transforming growth factor-β potentiates fibroblast-dependent tumor cell invasion into collagen matrix by increasing secretion of hepatocyte growth factor from fibroblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi J, Kojima N, Higashi S, Kikuchi K, Sakai K, Matsumoto K, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 326 ページ: 267-279
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.009.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics and pharmacodynamics following intravenous administration of recombinant human hepatocyte growth factor in rats with renal injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Adachi E, Hirose-Sugiura T, Kato Y, Ikebuchi F, Yamashita A, Abe T, Fukuta K, Adachi K, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 94 ページ: 190-197
  • DOI: 10.1159/000363412.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HGF-Met pathway in regeneration and drug discovery. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Funakoshi H, Takahashi H, Sakai K.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 2 ページ: 275-300
  • DOI: 10.3390/biomedicines2040275
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] CBX/PRCのプロテアソーム分解を介したヒト悪性中皮腫細胞の浸潤性制御. (2014)
  • 著者名/発表者名: 平井智子、酒井克也、鈴木健之、矢野聖二、高橋智聡、西内巧、松本邦夫
  • 学会等名: 第87回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都（京都国際会議場）
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-16
• [学会発表] Met/HGF受容体を標的とする環状ペプチドの創製. (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本邦夫、酒井克也、伊藤健一郎、菅裕明
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会総会 シンポジウム
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-27 – 2014-09-27
• [学会発表] B16F10メラノーマの造腫瘍性/転移性におけるMet階層的発現の意義. (2014)
  • 著者名/発表者名: 足立恵理、酒井克也、松本邦夫
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [学会発表] 三次元コラーゲンゲル共培養モデルを利用したがん浸潤機構の研究: HGFとTGF-βの役割. (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎香、小柳潤、東昌市、菊池慶司、酒井克也、松本邦夫
  • 学会等名: 第73回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [図書] Hepatocyte growth factor. In “Reference Module in BiomedicalSciences” (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nakamura T, Kinoshita T, Matsumoto K.
  • 総ページ数: 10（1 - 10)
  • 出版者: Elsevier Inc
• [図書] “HGF”「サイトカイン・増殖因子キーワード事典」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本邦夫
  • 総ページ数: 2（258 - 259）
  • 出版者: 羊土社
• [図書] “MspとMsp受容体（Ron）”「サイトカイン・増殖因子キーワード事典」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也、松本邦夫
  • 総ページ数: 2（261 - 263）
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 組織の再生を促す物質 人工HGFの創製に成功！
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/24835