| 研究課題/領域番号 |
24300339
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
石岡 千加史 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (60241577)
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| 研究分担者 |
加藤 正 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (50382669)
西條 憲 東北大学, 大学病院, 助手 (70636729)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | がん / 分子標的治療薬 / 創薬 |
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| 研究概要 |
本研究はロミデプシン(FK228)の新規類縁体がPI3K/HDAC2重阻害活性を持つことを発見したことに始まる。本研究の目的はPI3K/HDAC2重阻害活性剤の創薬を目指し、ロミデプシン(FK228)の新規類縁体に関して、(1)PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズムを明らかにすること、(2)抗腫瘍スペククトルを明らかにすること、(3)PI3K阻害活性がより強い新規化合物を新規に合成することである。平成24年度は、新規FK228類縁体を合成し、機能・活性相関と最適化のためのドッキングシミュレーションにより新規FK228類縁体とp100結合を予測し、PI3K阻害活性の評価により、より阻害活性の強い化合物の探索を行った。その結果、FK228よりもPI3K阻害活性の強い複数の化合物の合成に成功した。PI3K/HDAC2重阻害剤作用による殺細胞効果のメカニズム解明に関する研究に関しては、これらの強いPI3K阻害活性を有するFK228の新規類縁体が強いアポトーシス誘導能と細胞内シグナル伝達系の阻害作用を有することを明らかにし、PI3K活性と抗腫瘍効果が相関する可能性を強く示唆する知見を得た。現在、PI3K/AKT経路を含むEGFRシグナル伝達経路に様々な遺伝子変異ステータスを有する大腸癌細胞パネルを用いて抗腫瘍スペククトルを明らかにし、耐性因子を探索する研究を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
in vitroでよりPI3K阻害活性が強く、かつがん細胞でアポトーシス誘導能が強いFK228の新規類縁体に成功し、現在、予定よりも早くマウスによる抗腫瘍効果を調べる動物実験計画承認まで達成したが、薬剤耐-生細胞の樹立までには至らなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究では計画より早く新規類縁体に成功したため、予定を一部変更してマウスによる抗腫瘍効果を調べる動物実験に着手する。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成25年度請求額とあわせ、平成25年度の研究遂行に使用する予定である。
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