ＥＧＦＲ阻害剤耐性に関わる新規分子機構の解明と治療法開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24300344
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 藤田 直也 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター, 所長 (20280951)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 癌 / 分子標的治療 / 併用療法 / EGFR-TKI / MET

研究実績の概要

本年度は、第三相臨床試験が行われているc-Met阻害剤Tivantinibの抗腫瘍効果に関わる標的分子の解析と、ALK阻害薬への耐性化に関わる分子機構を、臨床検体も含めて解析した。具体的には、
（１）Tivantinibの抗腫瘍効果はチューブリン阻害によりもたらされている可能性が示唆されていた。そこで、チューブリン阻害剤のコルヒチンとビンクリスチンなどのビンカアルカロイド系抗がん剤を用いた競合実験により、結合部位探索を行なった。その結果、Tivantinibはコルヒチン結合部位に結合することを見出した。また、薬剤排出トランスポーターは多くの抗がん剤の耐性化に関わるが、Tivantinibは他のチューブリン阻害剤とは異なり、薬剤排出トランスポーターの基質にはならずに排出されないことが確認された。よって、薬剤トランスポーターが高発現した耐性細胞に対しても、Tivantinibは高い抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆された。
（２）ALK阻害薬としては、クリゾチニブが第一選択薬として用いられ、第二選択薬としてアレクチニブやリチニブが用いられている。クリゾチニブ投与後に見られる耐性には、標的分子の二次変異とともにバイパス経路の活性化による耐性化が報告されていた。そこで、現在の第二選択薬であるアレクチニブとセリチニブへの耐性に関わる分子機構を、実験室レベルで解析するとともに、耐性患者さん由来の検体を用いて検討を行なった。その結果、アレクチニブへの特異的な耐性を示すI1171T変異とV1180L変異を、セリチニブへの特異的な耐性を示すF1174C/V変異を、両薬剤ともに耐性となるG1202R変異を見出すことに成功した。さらに、標的分子に変異が認められない検体の全エクソームシーケンスやRTKアレイ解析により、バイパス経路の活性化による耐性化の可能性を新たに見出すことに成功した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the next-generation ALK inhibitor alectinib. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Luc Friboulet, Sumie Koike, Elizabeth L. Lockerman, Tahsin M. Khan, Justin F. Gainor, A. John Iafrate, Kengo Takeuchi, Makoto Taiji, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Jeffrey A. Engelman, Alice T. Shaw
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 20 ページ: 5686-5696
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1511
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tivantinib (ARQ 197) exhibits antitumor activity by directly interacting with tubulin and overcomes ABC transporter–mediated drug resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aki Aoyama, Ryohei Katayama, Tomoko Oh-hara, Shigeo Sato, Yasushi Okuno and Naoya Fujita
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 巻: 13 ページ: 2978-2990
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0462
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of Akt kinase-interacting protein 1, a scaffold protein of the PI3K/PDK1/Akt pathway, in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koushiro Ohtsubo, Tadaaki Yamada*, Lu Zhao, Tie-Feng Jin, Shinji Takeuchi, Hisatsugu Mouri, Kaname Yamashita, Kazuo Yasumoto, Naoya Fujita, Hirohisa Kitagawa, Tetsuo Ohta, Hiroko Ikeda, and Seiji Yano
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 43 ページ: 1093-1100
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000000168
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Friboulet L, Li N, Katayama R, Lee CC, Gainor JF, Crystal AS, Michellys PY, Awad MM, Yanagitani N, Kim S, Pferdekamper AC, Li J, Kasibhatla S, Sun F, Sun X, Hua S, McNamara P, Mahmood S, Lockerman EL, Fujita N, Nishio M, Harris JL, Shaw AT, Engelman JA
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 4 ページ: 662-673
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0846
  • 査読あり
• [学会発表] ALK阻害薬への耐性とその克服 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田直也
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール、金沢
  • 年月日: 2015-01-21 – 2015-01-22
  • 招待講演
• [学会発表] Acquired resistance in ALK rearranged NSCLC: Mechanisms of and strategies to overcome resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] New resistance mechanisms to second-generation ALK inhibitor Ceritinib (LDK378) (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂下卓矢、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Identification of the alectinib-resistance mechanism in NSCLC harboring ALK rearrangement (2014)
  • 著者名/発表者名: 小池清恵、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Identification of and overcoming the crizotinib and ceritinib resistance in ROS1-rearranged lung cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林由佳、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Tivantinib (ARQ197) shows antitumor activity by reduced tubulin polymerization and overcomes tubulin binder-resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 青山暁、片山量平、藤田直也
  • 学会等名: 第73回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 膵癌における新規足場蛋白Akt kinase-interacting protein 1 (Aki1) の発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大坪公士郎, 藤田直也、矢野聖二
  • 学会等名: 第45回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 北九州国際会議場、北九州
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-12
• [学会発表] Therapeutic strategies to overcome the crizotinib resistance in ROS1-rearranged lung cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Katayama, Yuka Kobayashi, Sumie Koike, Naoya Fujita
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん化学療法センター基礎研究部ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/index.html