| 研究課題/領域番号 |
24310159
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
荒井 雅吉 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (80311231)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 感染症 / 結核 / 抗生物質 / 活性天然物 / ケミカルバイオロジー |
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| 研究概要 |
本年度は、結核菌感染部位とその微小環境での菌の特性(低酸素環境、低pH環境、炭素源要求性変化およびバイオフィルム形成)に着目した4つのスクリーニング系を用いて、独自に保有する海綿などの底生海洋生物の抽出エキスおよび海洋由来微生物の培養抽出物ライブラリーを対象に活性物質の探索を開始した。その結果、抗結核薬イソニアジドに対して抵抗性を示す低酸素環境でも抗菌活性を示す化合物として、海綿由来のジテルペンアルカロイドagelasine類を見出すとともに、新規環状ペプチドneamphamide Bを発見した。また、ある種の海綿由来のアルカロイドが、低酸素環境選択的に抗菌活性を示すことを見出した。さらに、いくつかの海綿抽出物および海洋由来真菌の培養抽出物に、低pH環境選択的な抗菌活性、バイオフィルム形成阻害活性を見出し、現在その活性物質の精製を進めている。、
一方、見出した抗菌物質の作用メカニズム解析についても、ゲノムDNAライブラリーを利用する方法を中心に実施した。その結果、agelasineDの標的分子がdioxygenaseと予想されるBCG3185cタンパク質であることを強く示唆する知見を得ることに成功した。また、これまでの研究で見出していた、海洋由来真菌が産生する新規アミノリポペプチドtrichoderin Aについては、結核菌のATP合成酵素を構成するAtpEタンパク質およびAtpHタンパク質を標的としていることを示唆する知見を得た。さらに現在、海洋由来放線菌の二次代謝産物であるnybomycinの標的分子の解析についても、同様な方法を用いて検討を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画通り4つの評価系を用いるスクリーニングを実施し、新規化合物を含む3種類(化合物数としては10個)の活性物質の単離に成功している。またゲノムDNAライブラリーを利用する標的分子の解析方法を中心に、その作用メカニズム解析を進め、順調に見出した抗菌物質の標的分子の同定が進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後もスクリーニングによる新規医薬シーズの創出を目指した検討を進めるとともに、見出した抗菌物質の標的分子の同定を行い、結核に対する新規薬剤標的分子の開拓を図る。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
Nybomycinおよびtrichoder in Aは、研究代表者が生産菌を培養して継続的に化合物を確保している。今年度は、培養回数を減らし活性物質の標的分子解析を優先的に進めたため、培養予算を一部執行しなかった。次年度の研究に向け化合物の確保は必須であるため、本未執行予算は、次年度、生産菌培養予算として執行する予定である。
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