Ｐｉｒｉｎ阻害剤による骨疾患薬の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24310167
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 清水 史郎 慶應義塾大学, 理工学部, 准教授 (30312268)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 破骨細胞分化 / ケミカルバイオロジー

研究実績の概要

破骨細胞への分化阻害剤としてPirin阻害剤のTPh Aを同定したために、分化過程におけるPirinの役割を解析した。しかしながら、Pirinに対するsiRNA処理でも分化が阻害されなかったこと、siRNA処理下でもTPh Aによる効果があったこと、Pirinと結合しないTPh A誘導体でも破骨細胞への分化阻害効果があったことなどから、TPh Aによる分化阻害はPirinと独立していると結論付けた。一方で、TPh A誘導体の中では、TPh Aよりも分化阻害活性が高いものが複数含まれていたために、それら誘導体の分化抑制機構の解析を行った。
薬剤とRANKL処理後に種々の分化必須遺伝子の発現を確認したところ、cathepsin KやTRAPの発現が誘導体処理により抑制されていた。さらに、転写活性に与える影響を検討した結果、AP-1やNF-kappaBの転写活性も抑制されていた。しかし、ERKsなどのMAPKsのリン酸化には影響を与えていなかった。並行して、様々な抗がん剤でも破骨細胞への分化が抑制されるか否かを確認した。その結果、様々な抗がん剤は濃度依存的に分化を抑制したが、これは細胞毒性を発揮する濃度と一致していた。これらのことから、TPh A誘導体による分化抑制効果は特異性をもった現象であることが示された。
引き続き、これら誘導体の標的タンパク質を、化合物ビーズを使用したり標的既知化合物との比較を行ったりすることで、同定する。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of MMP-2-Mediated Mast Cell Invasion by NF-κB Inhibitor DHMEQ in Mast Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Noma N, Asagiri M, Takeiri M, Ohmae S, Takemoto K, Iwaisako K, Minato N, Maeda-Yamamoto M, Simizu S, Umezawa K.
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol. 巻: 166 ページ: 84-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pirin regulates epithelial to mesenchymal transition independently of Bcl3-Slug signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Komai K, Niwa Y, Sasazawa Y, Simizu S.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 589 ページ: 738-743
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2015.01.040
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conophylline Protects Cells in Cellular Models of Neurodegenerative Diseases by Inducing Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-independent Autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasazawa Y, Sato N, Umezawa K, Simizu S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 6168-6178
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.606293
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of apoptosis by caspase-3-dependent specific RelB cleavage in anticancer agent-treated cancer cells: involvement of positive feedback mechanism (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuboki M, Ito A, Simizu S, Umezawa K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 456 ページ: 810-814
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.024
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-Glycosylation of extracellular matrix protein 1 (ECM1) regulates its secretion, which is unrelated to lipoid proteinosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Uematsu S, Goto Y, Suzuki T, Sasazawa Y, Dohmae N, Simizu S.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 ページ: 879-885
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.10.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-glycosylation is required for secretion and enzymatic activity of human hyaluronidase1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Niwa Y, Suzuki T, Uematsu S, Dohmae N, Simizu S.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 ページ: 554-559
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isolation of a novel paxilline analog pyrapaxilline from fungus that inhibits LPS-induced NO production (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsui C, Ikeda Y, Iinuma H, Kushida N, Kunisada T, Simizu S, Umezawa K.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 67 ページ: 787-790
  • DOI: 10.1038/ja.2014.63
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-mannosylation of human hyaluronidase 1: possible roles for secretion and enzymatic activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto Y, Niwa Y, Suzuki T, Dohmae N, Umezawa K, Simizu S.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 45 ページ: 344-350
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2438
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] クラビラクトン類縁体の合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 茂木 拓馬、吉田 圭佑、高尾 賢一、宮嵜 奏、笹澤 有紀子、清水 史郎
  • 学会等名: 日本化学会 第95春季年会
  • 発表場所: 日本大学（千葉県・船橋市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [学会発表] Identification of a compound that regulates autophagy in cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Siro Simizu
  • 学会等名: International Mini Symposium on Chemical Biology of Natural Products
  • 発表場所: 慶應義塾大学（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-03-24 – 2015-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Pirin downregulates E-cadherin gene expression and contribute to EMT (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuniya Komai, Yuki Niwa, Yukiko Sasazawa, Siro Simizu
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR International Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: Barcelona（Spain）
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-21
• [学会発表] Human DPY19L3 is a C-mannosyltransferase for R-spondin1 and regulates R-spondin1 secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: 丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Secretion of Extracellular matrix protein 1 is regulated by N-glycosylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 植松 史帆、後藤 祐貴、笹澤 有紀子、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Pirin regulates EMT by downregulating E-cadherin gene expression (2014)
  • 著者名/発表者名: 駒井 邦哉、丹羽 祐貴、笹澤 有紀子、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] N-glycosylation regulates R-spondin1 functions (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋 みゆ、丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] C-mannosylationによるR-spondin1の機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丹羽 祐貴、清水 史郎
  • 学会等名: 第23回 日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] N-linked glycan which attached Asn354 regulate secretion of Extracellular matrix protein 1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiho Uematsu, Yuki Goto, Takehiro Suzuki, Yukiko Sasazawa, Naoshi Dohmae, Siro Simizu
  • 学会等名: 15th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Heidelberg（Germany）
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-07-01
• [学会発表] R-spondin1 functions are regulated by N-glycosylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyu Tsuchiya, Yuki Niwa, Siro Simizu
  • 学会等名: 15th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Heidelberg（Germany）
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-07-01
• [学会発表] N型糖鎖修飾がHYAL1機能に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤 祐貴、丹羽 祐貴、堂前 直、清水 史郎
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会 第18回学術集会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] Conophyllineの抗ハンチントン病作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 夏実、笹澤 有紀子、梅澤 一夫、清水 史郎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] 破骨細胞分化阻害剤の作用機構解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笹澤 有紀子、森下 佳典、杉野 公美、川谷 誠、長田 裕之、清水 史郎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.applc.keio.ac.jp/~simizu/