小動物の悪性腫瘍における癌遺伝子依存性の解析と分子標的療法の基盤構築

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24380173
• 研究機関: 日本獣医生命科学大学
• 研究代表者: 盆子原 誠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50343611)
• 研究分担者: 富張 瑞樹 帯広畜産大学, 畜産学部, 講師 (00552754) ; 近江 俊徳 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (40296091) ; 田崎 弘之 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 教授 (80231405)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 犬 / 組織球性肉腫 / Oncogene addiction / キナーゼ / ダサチニブ

研究実績の概要

これまでの研究から犬の組織球性肉腫細胞はJNK経路のキナーゼを介した14-3-3 protein gammaの恒常的なリン酸化に強く依存して増殖していることが示された。さらに、ダサチニブはJNK経路のキナーゼに作用し14-3-3 protein gammaの恒常的なリン酸化を抑制することで犬の組織球性肉腫細胞の増殖を抑制することが示された。これらのことから、ダサチニブは犬の組織球性肉腫に対する新たな治療薬となることが示唆された。一方、in vitroで培養した腫瘍細胞と異なり、in vivoで形成された腫瘍は微小環境の作用により薬物の影響を受けにくくなることがある。従ってin vitroで示された腫瘍細胞に対するダサチニブの効果が、in vivoにおいて必ずしも再現されるわけではない。ダサチニブの臨床応用を考慮する上で、ダサチニブがin vivoにおいてもHS細胞に対して増殖抑制効果を示すか否かを検討する必要がある。そこで平成26年度は、14-3-3 protein gammaが恒常的にリン酸化しているCHS-1細胞を用いて犬HS移植マウスモデルを作製し、ダサチニブの効果を検討した。その結果、ダサチニブはin vivoにおいてCHS-1細胞に対して増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。ダサチニブ投与群の腫瘤組織では、コントロール群の腫瘤組織に比べて有糸分裂指数およびKi-67指数が有意に低く、アポトーシス指数が有意に高かったことから、ダサチニブによる移植腫瘍の増殖抑制は細胞分裂の抑制と細胞死の促進により引き起こされたと考えられた。今回の結果から、ダサチニブはCHS-1細胞に対してin vivoで増殖抑制効果を示すことが明らかとなり、HS症例において腫瘍細胞の14-3-3 protein gammaが恒常的にリン酸化している場合には、ダサチニブの効果が期待できると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular changes associated with the development of resistance to imatinib in an imatinib-sensitive canine neoplastic mast cell line carrying a KIT c.1523A>T mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kuroki S, Tanaka Y, Moriya Y, Kozutumi Y, Uehara Y, Ono K, Tamura K, Washizu T, Bonkobara M.
  • 雑誌名: Eur J Haematol. 巻: In press ページ: In press
  • DOI: doi: 10.1111/ejh.12526.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysregulation of tyrosine kinases and use of imatinib in small animal practice (2015)
  • 著者名/発表者名: Bonkobara M.
  • 雑誌名: Vet J. 巻: In press ページ: In press
  • DOI: doi: 10.1016/j.tvjl.2014.12.015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and gene expression of canine apoptosis inhibitor of macrophage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomura S, Uchida M, Yonezawa T, Kobayashi M, Bonkobara M, Arai S, Miyazaki T, Tamahara S, Matsuki N.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci. 巻: 76 ページ: 1641-1645
  • DOI: doi: 10.1292/jvms.14-0166.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The genetic association study between polymorphisms in uncoupling protein 2 and uncoupling protein 3 and metabolic data in dogs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Udagawa C, Tada N, Asano J, Ishioka K, Ochiai K, Bonkobara M, Tsuchida S, Omi T.
  • 雑誌名: BMC Res Notes. 巻: 7 ページ: 904
  • DOI: doi: 10.1186/1756-0500-7-904.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased gene expressions of insulin signal molecules in canine hyperadrenocorticism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozawa S, Oda H, Akiyama R, Ueda K, Saeki K, Shono S, Maruyama N, Murata A, Tazaki H, Mori A, Momota Y, Azakami D, Sako T, Ishioka K.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci. 巻: 76 ページ: 1177-1182
  • DOI: doi.org/10.1292/jvms.14-0033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The silicon concentration in cat urine and its relationship with other elements. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahashi F, Mochizuki M, Yogo T, Ishioka K, Yumoto N, Sako T, Ueda F, Tagawa M, Tazaki H.
  • 雑誌名: J Vet Med Sci. 巻: 76 ページ: 569-572
  • DOI: doi.org/10.1292/jvms.13-0356.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low blood cell counts in wild Japanese monkeys after the Fukushima Daiichi nuclear disaster. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochiai K, Hayama S, Nakiri S, Nakanishi S, Ishii N, Uno T, Kato T, Konno F, Kawamoto Y, Tsuchida S, Omi T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 ページ: 5793
  • DOI: doi: 10.1038/srep05793.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 獣医療における分子標的薬の将来展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 盆子原誠
  • 学会等名: 獣医内科アカデミー
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-02-20 – 2015-02-20
  • 招待講演
• [備考] 日本獣医生命科学大学 科学研究費補助金
  • URL: http://www.nvlu.ac.jp/research/005.html/