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近年、自然免疫系が、感染症のみならず、慢性炎症疾患や、ガン転移、生活習慣病などとも深い関わりがあることが示されてきている。したがって、それらの疾患の理解と、それを標的とした創薬を考える際には、自然免疫系の理解が不可欠である。研究代表者は、ショウジョウバエの遺伝学を利用した網羅的解析から、自然免疫系を制御する新規受容体Gyc76Cを同定した。Gyc76Cは受容体型グアニル酸シクラーゼであり、Tol1受容体とは独立して機能するものの、cGMP産生を介してToll受容体の下流に位置するdMyD88依存に抗菌ペプチドの産生などの液性免疫を誘導する。そこで、本研究では、自然免疫系を制御するこの新規cGMP経路の制御機構を明らかにすることを目的とした。加えて、同じGyc76CがcGMPに依存しない経路で細胞性免疫応答を誘導することから、その分子基盤をも明らかにすることにした。
昨年度までに、ショウジョウバエDL1細胞を用いて、dMyD88依存の抗菌ペプチド産生が、cGMP依存性プロテインキナーゼ（cGK）の過剰発現により増強されることを確認した。そして、このcGKによるdMyD88依存の抗菌ペプチド産生の増強にはcGKのリン酸化活性が必要であるが、dMyD88は直接的な基質ではないことが示唆された。そこで、DL1細胞を用いたゲノムワイドRNAiスクリーニング系を確立し、今年度そのスクリーニングからプロテインフォスファターゼ（PP）複合体を同定した。そして、PP複合体は、Gyc76Cに依存した抗菌ペプチドの発現誘導と、Gyc76CやcGKと同様に、グラム陽性菌に対する宿主の感染抵抗性の発現に必要であった。この結果は、PP複合体が、cGKと同様に、新規cGMP経路の制御に関わっていることを示している。また、Gyc76Cによる細胞性免疫応答に関わる低分子量Gタンパク質を同定した。
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