プロスタグランジンによる神経ネットワーク調節の意義と分子機構

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390017
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 杉本 幸彦 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (80243038)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / 脳の性分化 / 抗うつ応答 / プロスタノイド / 海馬 / 神経回路 / シナプス伝達 / 発熱

研究概要

神経系でのプロスタグランジン(PG)E_2の作用として、発熱や痛覚過敏などが古くから知られていたが、近年、新たなPG作用として、脳の性分化、アルツハイマー病(AD)増悪、海馬の神経新生(抗うつ性応答)、海馬シナプス伝達増強が発見された。PGE_2の作用は4種類の受容体(EP1～EP4)を介して発揮される。申請者はこれまで、EP受容体欠損マウスを用いてPG作用の意義を解析し、例えばオス性行動やAD増悪にEP4受容体が関与することを同定してきた。しかし、EP受容体は脳内で広範に存在するため、PG作用の発現機構は不明であった。本研究の目的は、PGE_2の神経作用が、どの部位・細胞の受容体を介し、いかなる分子機構により発揮されるのかを明らかにすることである。
今年度は、アルツハイマーに関しての解析を行い、アルツハイマーモデルマウスAPP-23を用いた解析を行った。その結果、本APP-23マウスにおいて自然発症する認知機能の障害やアミロイドβの蓄積が、EP4欠損やEP4遮断薬投与で緩和されることを見出した。従って、神経細胞に発現するEP2/EP4受容体がPGE2刺激によって活性化され、γセクレターゼのエンドサイトーシス・活性化を介して、アミロイドβ産生を促進し、本疾患における神経細胞ならびにシナプス欠失の一翼を担う可能性を示唆した。
また抗うつ刺激として用いられる電撃性刺激(ECS)が視床下部腹内側核(VMH)ニューロンにおいて食欲抑制性遺伝子の発現誘導を来すことで、食物摂取ならびに体重増加を抑制することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

夏期節電協力による動物飼育室の温度上昇のため、マウスの繁殖効率が悪く、個体数の確保ができずに、全ての項目の解析を予定通りに進めることができなかった。

今後の研究の推進方策

25年度は夏期の電力状況の改善が見込まれるため、マウスの繁殖規模を拡大することにより、初年度の遅れを取り戻す予定である。

次年度の研究費の使用計画

マウスの繁殖効率が遅れたため、全ての項目の解析を予定通りに進めることができず、予定していた解析に要する経費を次年度に繰り越す形となった。25年度の当初計画に加え、24年度に遅れた解析を同時に進める。

研究成果

• [雑誌論文] Electroconvulsive seizures activate anorexigenic signals in the ventromedial nuclei of theHypothalamus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaida M, Sukeno M, Imoto Y, TsuchiyaS, Sugimoto Y, Okuno Y, Segi-NishidaE.
  • 雑誌名: Neuropharmacol. 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.03.033.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracerebral microinjection of interleukin-4/interleukin-13 reduces beta-amyloid accumulation inthe ipsilateral side and improves cognitive deficits in young APP23 mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Suenobu M, Yoshida A、 Koga K, Hyodo A, Ohtsuka H, Kuniyasu A, Tamamaki N, Sugimoto Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 207 ページ: 243-260
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.01.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of cognitive function in Alzheimer's disease model mice by genetic andpharmacological inhibition of the EP(4) receptor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T, Namba T, Takehara M, MuraoN, Matsushima T, Sugimoto Y, Narumiya S, Suzuki T, Mizushima T.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 巻: 12 ページ: 795-805
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07567.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restriction of mast cell proliferation through hyaluronan synthesis by co-cultured fibroblasts. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takano H, Furuta K, Yamashita K, Sakanaka M, Itano N, Gohda E, Nakayama K, Kimata K, Sugimoto Y, Ichikawa A, Tanaka, S.
  • 雑誌名: Biol. Pharm.Bul. 巻: 35 ページ: 408-412
  • DOI: 10.1248/bpb.35.408
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prostaglandin E2-EP4 system inherent in the renal tubular epithelium limits thedevelopment of tubulointerstitial fibrosis in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Yuhki K, Kawabe J, FujinoT, Takahata O, Kabara M, Abe K, Kojima F, Kashiwagi H, Hasebe N, KikuchiK, Sugimoto Y, Narumiya S, Ushikubi F.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 82 ページ: 158-171
  • DOI: 10.1038/ki.2012.115.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of EP4 signaling attenuates aortic aneurysm formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Ishiwata R, Jin M, Kato Y, Suzuki 0, Jin H, Ichikawa Y, KumagayaS, Katayama Y, Fujita T, Okumura S, Sato M, Sugimoto Y, Aoki H, Suzuki S, Masuda M, Minamisawa S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: PLOS ONE. 巻: 7 ページ: e36724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036724
  • 査読あり
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北條寛典、吉岡美樹、土屋裕義、土屋創健、三隅将吾、瀬木-西田恵里、杉本幸彦
  • 学会等名: 第28回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本大学(熊本)
  • 年月日: 20121208-20121209
• [学会発表] ミクログリアのIL-33遺伝子発現に対するプロスタグランジンE2の効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佑治、稲住知明、土屋創健、川原浩一、杉本幸彦
  • 学会等名: 第28回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本大学(熊本)
  • 年月日: 20121208-20121209
• [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北條寛典、吉岡美樹、土屋裕義、土屋創健、三隅将吾、瀬木-西田恵里、杉本幸彦
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本大学(熊本)
  • 年月日: 2012-11-23