新規ホスホリパーゼ分子群の機能的脱オーファン化

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390021
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 村上 誠 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 参事研究員 (60276607)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 酵素 / 脂質 / 生体分子 / 遺伝子 / 細胞・組織 / 遺伝子改変マウス / リピドミクス / 病態

研究実績の概要

本研究では、機能未知のオーファンPLA2アイソザイムの機能を解明することを目的とした。
(1) sPLA2-IIEは肥満の脂肪細胞に発現誘導されるMetabolic sPLA2である。欠損マウスの解析から、sPLA2-IIEはリポタンパク質の微量リン脂質であるPE、PSを加水分解することにより，結果的にリポタンパク質の脂質運搬能を増加させ、脂肪組織や肝臓への脂肪蓄積を促進する働きがあることを明らかにした（Cell Metab 2014）。また、sPLA2-IIEは皮膚（特に毛包）に高発現しており、欠損マウスは皮膚に異常があることを確認した。
(2) sPLA2-XIIA欠損マウスでは(i)接触性皮膚炎（Th1応答）、(ii)アレルギー性皮膚炎（Th2応答）、(iii)関節炎（Th17応答）が全て改善した。更に(ii)に関して、本欠損マウスではマスト細胞依存性受動皮膚アナフィラキシー反応が部分的に低下した。しかしながら、培養マスト細胞はsPLA2-XIIA欠損の影響を受けず、本酵素はマスト細胞と局所環境の相互作用に影響を与えている可能性を予想している。
(3)新規iPLA2であるPNPLA7はリゾホスファチジルコリンをグリセロホスホコリンに代謝するリゾホスホリパーゼであり、欠損マウスはコリン欠乏症と酷似した脂肪肝・脂肪萎縮の表現型を示す。メタボローム解析から、本酵素は肝臓における内因性GPCとその下流のコリンの動員に必須であることが判明した。
(4) 表皮特異的な新規iPLA2であるPNPLA1の欠損マウスは重篤な皮膚バリア異常を来し、生後１日以内に経皮的な脱水症状を起こして死亡した。皮膚特異的PNPLA1欠損マウスも類似の表現型を示した。皮膚の脂質解析の結果、本酵素は皮膚バリアに必須であるアシルセラミドの生合成に関わることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Secreted phospholipase A2s and mast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., and Taketomi, Y.
  • 雑誌名: Allergology Int. 巻: 64 ページ: 4-10
  • DOI: 10.1016/j.alit.2014.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 116 ページ: 1170-1181
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new era of secreted phospholipase A2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Sato, H., Miki, Y., Yamamoto, K., and Taketomi, Y.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: pii: jlr.R058123
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The adipocyte-inducible secreted phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E play distinct roles in obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Taketomi, Y., Ushida, A., Isogai, Y., Kojima, T., Hirabayashi, T., Miki, Y., Yamamoto, K., Nishito, Y., Kobayashi, T., Ikeda, K., Taguchi, R., Hara, S., Ida, S., Miyamoto, Y., Watanabe, M., Baba, H., Miyata, K., Oike, Y., Gelb, M.H., and Murakami, M.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 20 ページ: 119-132
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Group VIB calcium-independent phospholipase A2 (iPLA2γ) regulates platelet activation, hemostasis and thrombosis in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoda, E., Rai, K., Ogawa, M., Takakura, Y., Kuwata, H., Suzuki, H., Nakatani, Y., Murakami, M., and Hara, S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e109409
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emerging roles of secreted phospholipase A2 enzymes: the 3rd edition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Taketomi, Y., Miki, Y., Sato, H., Yamamoto, K., and Lambeau, G.
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 107PA ページ: 105-113
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2014.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] IID型分泌性ホスホリパーゼA2 は乾癬を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美、山本圭、村上誠
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおけるsPLA2受容体の機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田さや、佐藤弘泰、武富芳隆、田中弘文、村上誠
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] New insights into PLA2s from outside and inside. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
  • 招待講演
• [学会発表] Group X sPLA2 protects from colitis by mobilizing ω3 polyunsaturated fatty acid metabolites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Remi Murase, Yoshitaka Taketomi, Hiroyasu Sato, Kei Yamamoto, Toshinori Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Adipocyte-inducible group V and IIE sPLA2s play distinct roles in metabolic disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Sato, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Shuntaro Hara, Keishi Miyata, Yuichi Oike, Michael H. Gelb, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Deficiency of group III sPLA2 protects from metabolic disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyasu Sato, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Shuntaro Hara, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Deficiency of group III sPLA2 protects from atherosclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Taketomi, Takuro Miyazaki, Hiroyasu Sato, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Group III sPLA2 facilitates mast cell maturation and anaphylaxis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Taketomi, Noriko Ueno, Hiroyasu Sato, Kei Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Skin abnormalities in group III sPLA2-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Endo, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Tetsuyuki Kobayashi, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Group IID sPLA2 resolves psoriasis by driving pro-resolving lipid mediators. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Miki, Kei Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Group IIF sPLA2 promotes skin carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kei Yamamoto, Yoshimi Miki, Mariko Sato, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] A unique lipid pathway driven by group IIF sPLA2 undelies epidermal-hyperplasic disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kei Yamamoto, Yoshimi Miki, Yoshitaka Taketomi, Naotomo Kambe, Kenji Kabashima, Gérard Lambeau, Michael H. Gelb, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Impaired skin barrier function in PNPLA1-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuki Anjo, Tetsuya Hirabayashi, Kohei Yokoyama, Kei Yamamoto, Ayano Naoe, Hisashi Tsujimura, Junko Ishikawa, Agustí Muñoz-Garcia, Alan R. Brash, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Phosphatidylethanolamine dynamics in osteoclast fusion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Irie, Kei Yamamoto, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] The role of type II PAF-AH in IgE-mediated mast cell activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Kono, Yuta Shimanaka, Yoshitaka Taketomi, Makoto Murakami, and Hiroyuki Arai.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Analysis of two major intracellular PLA2 in mast cells reveals crucial contribution of cPLA2α, not iPLA2β, to lipid mobilization in proximal mast cells and distal fibroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ueno, Yoshitaka Taketomi, Kei Yamamoto, Tetsuya Hirabayashi, Hiroki Nakanishi, and Makoto Murakami.
  • 学会等名: The 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] 炎症性腸疾患における分泌性ホスホリパーゼA2の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村瀬礼美、武富芳隆、佐藤弘泰. 山本圭、山元俊憲、村上誠.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] V型分泌性ホスホリパーゼA2は「Th2/M2-prone sPLA2」である (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、武富芳隆、池田さや、村上誠.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] アルケニル型リゾホスファチジルエタノールアミンはIIF型sPLA2依存的な表皮肥厚性疾患のバイオマーカーである (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本圭、三木寿美、村上誠.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 皮膚バリア形成に関わる新規脂質代謝酵素PNPLA1 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安城樹、平林哲也、村上誠.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] ホスホリパーゼA2を起点とした脂質免疫制御と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、村上誠.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタグランジンE2合成系酵素の発現抑制効果を有する自然薯の抗炎症・抗腫瘍効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 津嘉山泉、武田泰典、目賀拓斗、戸田圭祐、中谷嘉那子、田中充樹、荒川俊哉、山本圭、村上誠、川上祐生、高橋吉孝、山本登志子.
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Ⅲ型分泌性ホスホリパーゼA2の欠損はメタボリックシンドロームを改善する (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰、武富芳隆、山本圭、原俊太郎、村上誠.
  • 学会等名: 第35回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県名護市）
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] 皮膚バリア機能における新規脂質代謝酵素PNPLA1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安城樹、平林哲也、山本圭、村上誠.
  • 学会等名: 第56回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
• [学会発表] 炎症性腸疾患における分泌性ホスホリパーゼA2の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村瀬礼美、武富芳隆、山本圭、山元俊憲、村上誠.
  • 学会等名: 第56回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
• [備考] 脂肪細胞から分泌されるリン脂質分解酵素PLA2G5とPLA2G2Eは肥満において異なる役割を担う
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/8936#more-8936
• [備考] 脂肪細胞から分泌される脂質代謝酵素による肥満の新しい調節機構の発見
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2014/0606.html
• [備考] 脂肪細胞から分泌される脂質代謝酵素による肥満の新しい調節機構の発見
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20140606/
• [産業財産権] 皮膚バリア機能促進剤のスクリーニング方法 (2014)
  • 発明者名: 村上誠、平林哲也
  • 権利者名: 村上誠、平林哲也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-116066
  • 出願年月日: 2014-06-04