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近年の分子標的治療薬の台頭に伴い、腫瘍壊死因子（TNF）が種々自己免疫疾患における創薬ターゲットとして注目を集めている。しかしTNFが結合するレセプターにはTNFR1とTNFR2の二つのサブタイプが存在し、各レセプターが可溶型/膜結合型TNFと相互に作用しつつ、非常に複雑かつ巧妙にその生体内反応が正負に制御されており、それらの機能の違いは十分明らかにされていない。そこで本研究では、TNFシグナルの多様性に着目し、我々が独自に創製したTNFR1及びTNFR2指向性TNF変異体(アゴニスト・アンタゴニスト)を活用することで、これまで困難であった各レセプターと病態との連関解析を通じて、自己免疫疾患に対する画期的な分子標的治療薬の開発に資することを目的とする。
平成２５年度までに、TNFR2のシグナルに関与するアダプター分子（APP3)を同定している。そこで平成２６年度では、このAPP3に着目し、細胞内挙動の解析、細胞内シグナル伝達経路の解析を行い、TNFR2を介するシグナル伝達における役割の解明を試みた。その結果、APP3はTNFR2からのシグナルにより、ミトコンドリアから細胞質に局在が変化すること、また、シグナル伝達分子JNKのリン酸化に関与することが明らかとなり。TNFR2のシグナル伝達に重要な役割を担っていることが示唆された。
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