シクロプロパンの構造特性と三次元的多様性を鍵とする分子設計に基づく創薬研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390023
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (70241346)
• 研究分担者: 福田 隼 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30434450)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: シクロプロパン / 配座制御 / 三次元的多様性 / 分子設計

研究実績の概要

本課題では、シクロプロパンの立体的自由度がなく強固かつ多様に配座制御が可能であるという構造特性と三次元的多様性を鍵とする独自の分子設計を基盤として、標的分子に対して選択的かつ強力に作用する薬理活性化合物を論理的かつ効率的に創出する方法論の確立を目指す。さらに、先に確立したシクロプロパン化合物の立体選択的合成法と本分子設計方法論に基づき創薬リード（GABAトランスポーター阻害剤、TNFα阻害剤、オキシトシン受容体リガンド）を創出することを目的とする。
本年度はGABAトランスポーター阻害剤の開発研究においては、シクロプロパン歪みに基づく新たな配座制限誘導体を設計・合成した。４種類のGABAトランスポーターサブタイプ（GAT1, GAT2, GAT3, BGT1）阻害活性を評価した結果、BGT1選択的阻害活性を示し、かつ、GABAAおよびBAGAB受容体に作用しない初のBGT1高選択的新規阻害剤を見出した。
TNFα阻害剤に関しては、当初設計した８種の配座制限誘導体の合成を完了し、現在、残りの４種の合成の最終段階にある。
オキシトシン受容体リガンドは昨年度に続き、鋭意合成法の開発を進めた。基本骨格の合成を確立し、５種の目的物の合成が修了した。一方、オキシトシンの結晶構造をもとにした動力学計算を実施し、活性に必須と推論される４残基を選定し、さらに、ファーマコフォアモデルを構築した。このモデルに基づくより精密なオキシトシンミメティクスの設計・合成を計画している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Lipo-oxytocin-1, A Novel Oxytocin Analog Conjugated with Two Palmitoyl Groups, Has Long-lasting Effects on Anxiety-related Behavior and Social Avoidance in CD157 Knockout Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Mizuno, S. M. Cherepanov, Y. Kikuchi, A. Fakhrul, S. Akther, K. Deguchi, T. Yoshihara, K. Ishihara, S. Shuto , H. Higashida
  • 雑誌名: Brain Sci 巻: 5 ページ: 3-13
  • DOI: 10.3390/brainsci5010003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of ω-6 and ω-3 PUFA metabolites in human urine samples using UPLC/MS/MS. (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Sasaki, H. Fukuda, N. Shiida, N. Tanaka, A. Furugen, J. Ogura, S. Shuto, N. Mano, H. Yamaguchi
  • 雑誌名: Anal. Bioanal. Chem 巻: 407 ページ: 1625-1639
  • DOI: 10.1007/s00216-014-8412-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 8-Aminoadenosine Derivatives as a New Class of Human Concentrative Nucleoside Transporter 2 Inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Tatani, M. Hiratochi, Y. Nonaka, M. Isaji, S. Shuto
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett 巻: 6 ページ: 244-248
  • DOI: 10.1021/ml500343r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nickel-Catalyzed Suzuki–Miyaura Coupling of a Tertiary Iodocyclopropane with Wide Boronic Acid Substrate Scope: Coupling Reaction Outcome Depends on Radical Species Stability. (2015)
  • 著者名/発表者名: Κ. Yotsuji, N. Hoshiya, T. Kobayashi, H. Fukuda, H. Abe, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Adv. Synth. Cat 巻: 357 ページ: 1022-1028
  • DOI: 10.1002/adsc.201401000
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rational hopping of a peptidic scaffold into non-peptidic scaffolds: structurally novel potent proteasome inhibitors derived from a natural product, belactosin A. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Kawamura, Y. Unno, T. Hirokawa, A. Asai, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Chem. Commun 巻: 50 ページ: 2445-2447
  • DOI: 10.1039/c3cc48818g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structurally novel highly potent proteasome inhibitors created by the dtructure-nased hybridization of non-peptidic belactosin derivatives and peptide boronates. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Kawamura, Y. Unno, A. Asai, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 57 ページ: 2726-2735
  • DOI: 10.1021/jm500045x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ligand-free Suzuki-Miyaura coupling with sulfur-modified gold-supported palladium in the synthesis of a conformationally restricted cyclopropane compound library with three-dimensional diversity. (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Arisawa, T. Sato, N. Hoshiya, M. Al-Amin, Y. Kogami, S. Shuto
  • 雑誌名: ACS Comb. Sci 巻: 16 ページ: 215-220
  • DOI: 10.1021/co4001138
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Conformationally Restricted GABA with Bicyclo[3.1.0]hexane Backbone as the First Highly Selective BGT-1 Inhibitor. (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Kobayashi, A. Suemasa, A. Igawa, S. Ide, H. Fukuda, H. Abe, M. Arisawa, M. Minami, S. Shuto
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett 巻: 5 ページ: 889-893
  • DOI: 10.1021/ml500134k
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a New Class of Proteasome Inhibitors with an Epoxyketone Warhead: Rational Hybridization of Non-Peptidic Belactosin Derivatives and Peptide Epoxyketones. (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Kawamura, Y. Unno, A. Asai, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 22 ページ: 3091-3095
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.04.032
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of 3',4'-difluoro-3'-deoxyribonucleosides and its evaluationof the biological activities: Discovery of a novel type of anti-HCV agent 3',4'-difluorocordycepin. (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Shimada, K. Haraguchi, K. Hotta, T. Miyaike, Y. Kitagawa , H.Tanaka, R. Kaneda, H. Abe, S.Shuto, K. Mori, Y. Ueda , N. Kato, R. Snoeck, G. Andrei, J. Balzarini
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 22 ページ: 6174-6182
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.08.024
  • 査読あり
• [学会発表] Development of Potent Ligands by the Three-Dimensional Diversity-Oriented Strategy Based on the Characteristic Stereo-and Stereoelectronic Feature of Cyclopopane. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shuto
  • 学会等名: Frontier in Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Marburg (Germany)
  • 年月日: 2015-03-15 – 2015-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] GABA配座制限に基づく初のGABAトランスポーターBGT-1サブタイプ高選択的阻害剤の創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 末政亮大、小林嵩明、井川ありさ、福田隼、阿部洋、井手聡一郎、南雅文、周東智
  • 学会等名: 第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-28
• [学会発表] PdおよびNi触媒によるシクロプロパン第三級炭素上への芳香環導入反応―効率的化学空間探索型創薬ライブラリーの構築を目指して― (2014)
  • 著者名/発表者名: 星谷尚亨、四辻慶佑、小林嵩明、福田 隼、阿部 洋、有澤光弘、周東 智
  • 学会等名: 第40回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] ddntification of the first highly selective BGT-I inhibitor based on conformational restriction of GABA. (2014)
  • 著者名/発表者名: 末政亮大、中田和彰、小林嵩明、井川ありさ、福田隼、阿部洋、有澤光弘、井手聡一郎、南雅文、周東智
  • 学会等名: The 12th International Symposium for Future Drug Discovery and Medical Care
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [産業財産権] リン脂質コンジュゲート (2015)
  • 発明者名: 周東 智、川村周平、山田静雄、伊藤由彦
  • 権利者名: 周東 智、川村周平、山田静雄、伊藤由彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-044079
  • 出願年月日: 2015-03-05
• [産業財産権] 新規オキシトシン誘導体およびそれを含む医薬組成物 (2014)
  • 発明者名: 周東 智、水野 彰、東田陽博
  • 権利者名: 周東 智、水野 彰、東田陽博
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014－139048
  • 出願年月日: 2014-07-04