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2014 年度 実績報告書

RNA創薬を目指す実用的RNA分子の創製と核酸オリゴマーのPETプローブ化

研究課題

研究課題/領域番号 24390025
研究機関岐阜大学

研究代表者

北出 幸夫  岐阜大学, 工学部, 教授 (20137061)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードRNA創薬 / オリゴヌクレオチド / クリック反応 / ラベル標識 / 薬物動態 / PETプローブ / バイオイメージング / ドラッグデリバリー
研究実績の概要

本年度は、①オフターゲット効果の回避を念頭としたRNA3’-末端ダングリングエンド部修飾法の開発とその生物機能、②脂溶性残基で修飾した塩基部欠損型リボースをRNA 3’-ダングリングエンド部に有する二本鎖RNAの合成とその機能評価、③クリック反応を用いてRNA3’-末端ダングリングエンド部にグルコサミン誘導体を導入した二本鎖RNAの開発とその機能評価、に関して興味深い結果が得られたため、その詳細を記載する。

①siRNAはRISCに取り込まれた後、片方の鎖 (sense鎖) が除去される。残った鎖 (antisense鎖) が配列特異的にmRNAと結合し、切断することで遺伝子発現抑制が起こる。しかし、誤ってRISCにsense鎖が残った場合、標的以外のmRNAに結合しオフターゲット効果が起こる。ダングリング部位への極性残基の導入によってsense鎖のRISCへの取り込みが抑制されることが示唆された。極性残基は比較対照のTTよりPAZとの結合親和性が低いことが示された。
②2位水酸基をベンジル保護した2位ベンジル保護を導入することで分解酵素耐性がさらに向上することが予想された。合成した誘導体は塩基部欠損修飾によって遺伝子発現抑制能はあまり変化しないものの、分解酵素耐性が期待通り向上した。
③肝細胞などに発現しているデスミン,ビメンチンはN-アセチルグルコサミンを選択的に認識することが知られている。糖鎖を認識するレセプターを介したデリバリー方法を構築するため、グルコサミン類縁体のRNAへのクリック反応を用いた簡便な修飾方法の開発を試みた。クリック反応を行い、グルコサミン類縁体を連結したRNAを合成した。現在、得られたグルコサミン結合型RNAの生物機能評価を行っている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (7件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Cu/HP20-Catalyzed Solvent-Free Huisgen Cycloaddition at Ordinary Temperatures2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshiaki Kitamura, Kazumi Taniguchi, Tomohiro Maegawa, Yasunari Monguchi, Yukio Kitade, Hironao Sajiki
    • 雑誌名

      HETEROCYCLES

      巻: 88 ページ: 233-243

    • DOI

      10.3987/COM-13-S(S)6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bioenergetics and Gene Silencing Approaches for Unraveling Nucleotide Recognition by the Human EIF2C2/Ago2 PAZ Domain2014

    • 著者名/発表者名
      Mahmoud Kandeel, Abdullah Al-Taher, Remi Nakashima, Tomoya Sakaguchi, Ali Kandeel, Yuki Nagaya, Yoshiaki Kitamura, Yukio Kitade
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 9 ページ: e94538

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0094538

    • 査読あり
  • [学会発表] グルコサミン結合型 RNA 分子の合成とその機能2015

    • 著者名/発表者名
      柴田 綾、溝口 真帆代、喜多村 徳昭、池田 将、北出 幸夫
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-26 – 2015-03-26
  • [学会発表] 生体親和性グルコサミン結合型RNA分子の合成2014

    • 著者名/発表者名
      溝口真帆代、柴田綾、喜多村徳昭、池田将、北出幸夫
    • 学会等名
      第45回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • 発表場所
      中部大学
    • 年月日
      2014-11-30 – 2014-11-30
  • [学会発表] 化学修飾siRNAの合成とそのオフターゲット効果2014

    • 著者名/発表者名
      河出美和、中島礼美、喜多村徳昭、北出幸夫
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・ 日本薬学会東海支部 合同学術大会2014(第24回日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会・ 平成26年度日本薬学会東海支部例会)
    • 発表場所
      静岡県立大学
    • 年月日
      2014-11-09 – 2014-11-09
  • [学会発表] クリック反応によるPETラベル化RNA合成と評価2014

    • 著者名/発表者名
      牧野洋平、仁欽、喜多村徳昭、北出幸夫
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・ 日本薬学会東海支部 合同学術大会2014(第24回日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会・ 平成26年度日本薬学会東海支部例会)
    • 発表場所
      静岡県立大学
    • 年月日
      2014-11-09 – 2014-11-09
  • [学会発表] Synthesis of oligonucleotides possessing ethynyl groups and rapid ligand-free click reaction for PET labeling2014

    • 著者名/発表者名
      Yoshiaki Kitamura, Qin Ren, Kana Tsunaba, Aya Shibata, Masato Ikeda, Yukio Kitade
    • 学会等名
      第41回 国際核酸化学シンポジウム
    • 発表場所
      北九州国際会議場
    • 年月日
      2014-11-05 – 2014-11-05
  • [学会発表] SYNTHESIS OF OLIGONUCLEOTIDES POSSESSING ETHYNYLBENZENE GLYCOL AND THEIR APPLICATION FOR PET-LABELING2014

    • 著者名/発表者名
      Yukio Kitade, Qin Ren, Yoshiaki Kitamura, Remi Nakashima, Aya Shibata and Masato Ikeda
    • 学会等名
      21st International Roundtable on Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids - Chemical Biology of Nucleic Acids
    • 発表場所
      PoznanUniversity(ポーランド)
    • 年月日
      2014-08-24 – 2014-08-28
  • [学会発表] RNA医薬の開発を目指した3’-末端修飾RNAの合成と機能評価2014

    • 著者名/発表者名
      喜多村徳昭、小川俊介、Mohmoud Kandeel、北出幸夫
    • 学会等名
      第60 回 日本薬学会東海支部総会・大会2014
    • 発表場所
      鈴鹿医療科学大学白子キャンパス
    • 年月日
      2014-07-10 – 2014-07-10
  • [産業財産権] オリゴヌクレオチド誘導体及びそれを用いたオリゴヌクレオチド構築物並びに それらの製造方法2015

    • 発明者名
      北出 幸夫、柴田 綾
    • 権利者名
      国立大学法人岐阜大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2015-060689
    • 出願年月日
      2015-03-24

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公開日: 2016-06-01  

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