多臓器不全治療を目的とする次世代型アルブミン―チオレドキシン融合体の設計と評価

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390043
• 研究機関: 崇城大学
• 研究代表者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145)
• 研究分担者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657) ; 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: アルブミン / ナノメディスン / チオレドキン / 多臓器不全治療 / 病態モデル / 肺障害 / 肝障害 / 腎障害

研究実績の概要

本研究は、未だ有効な治療法が存在しない多臓器不全の新たな疾患概念である複数臓器間の“臓器障害クロストーク”を持続的に阻止すべく、抗ストレスタンパク質であるチオレドキシン（Trx）の優れた抗酸化・抗炎症効果をアルブミン（HSA）融合技術により強化・持続した次世代型Trx-HSA融合体を設計・評価し、治療効果を調べるため、原発臓器になりうる肺障害モデルマウスを作製して以下の知見を得た。
１）気管支肺胞洗浄液（BALF）中の好中球数が上昇し始める感染4日後で、HSA-Trx融合体あるいはTrxを投与したところ、HSA-Trx融合体投与群のみで有意な障害抑制効果及び生存率の改善が確認された。
２）HSA-Trx融合体は、インフルエンザ誘発のBALF中好中球数の上昇及び酸化ストレス（肺組織8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン、ニトロチロシン、血中ヒドロペルオキシド量）の誘導を抑制したものの、BALF中肺胞マクロファージ数の上昇及びインターフェロン産生、肺組織iNOSの発現には影響を与えなかった。
３）インフルエンザ感染治療の標準薬であるタミフルと肺障害抑制効果を比較検討したところ、ほぼ同程度の肺障害抑制効果を示した。加えて、HSA-Trx融合体のBALFへの移行性が上昇していることが判明した。
これらの結果から、HSA-Trx融合体はTrxの血中滞留性と発症部位である間質への移行性を向上させる結果、インフルエンザ誘発急性障害に対し抑制効果を示すことが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-linked human serum albumin dimer has the potential for use as a plasma retaining-agent for the fatty acid-conjugated antidiabetic drugs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Chuang VTG, Yamasaki K, Urata Y, Tanaka R, Anraku M, Seo H, Kawai K, Maruyama T, Komatsu T, Otagiri M
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 巻: 67 ページ: 255-263
  • DOI: doi: 10.1111/jphp.12338.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polythiol-containing, recombinant mannosylated-albumin is a superior CD68+/CD206+ Kupffer cell-targeted nano-antioxidant for the treatment of two acute hepatitis models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Hirata K, Watanabe H, Ishima Y, Chuang VT, Taguchi K, Inatsu A, Kinoshita M, Tanaka M, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 352 ページ: 244-257
  • DOI: doi: 10.1124/jpet.114.219493.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and therapeutic effect of styrene-maleic acid copolymer-conjugated pirarubicin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukigawa K, Liao L, Nakamura H, Fang J, Greish K, Otagiri M, Maeda H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 270-278
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12592.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly-S-nitrosated human albumin enhances the antitumor and antimetastasis effect of bevacizumab, partly by inhibiting autophagy through the generation of nitric oxide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Inoue A, Fang J, Kinoshita R, Ikeda M, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 194-200
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12577.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions of Linezolid with Two Major Serum Proteins, Human Serum Albumin and Alpha-1 Acid Glycoprotein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamasaki1 K, Shiga A, Otagiri M, Seo H.
  • 雑誌名: J. Pharmacol Clin Toxicol. 巻: 3 ページ: 1045
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-acetyl-l-methionine is a superior protectant of human serum albumin against photo-oxidation and reactive oxygen species compared to N-acetyl-L-tryptophan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouno Y, Anraku M, Yamasaki K, Okayama Y, Iohara D, Ishima Y, Maruyama T, Kragh-Hansen U, Hirayama F, Otagiri M
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1840 ページ: 2806-2812
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbagen.2014.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon monoxide-bound hemoglobin-vesicles for the treatment of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Taguchi K, Sakai H, Tanaka R, Horinouchi H, Watanabe H, Kobayashi K, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 35 ページ: 6553-6562
  • DOI: doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.04.049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tuning of poly-S-nitrosated human serum albumin as superior antitumor nanomedicine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Fang J, Kragh-Hansen U, Yin H, Liao L, Katayama N, Watanabe H, Kai T, Suenaga A, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 103 ページ: 2184-2188
  • DOI: doi: 10.1002/jps.24020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of chitosan on oxidative stress and related factors in hemodialysis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Tanaka M, Hiraga A, Nagumo K, Imafuku T, Maezaki Y, Iohara D, Uekama K, Watanabe H, Hirayama F, Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: Carbohydr Polym 巻: 112 ページ: 152-157
  • DOI: doi: 10.1016/j.carbpol.2014.05.078.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic impact of erythropoietin-encapsulated liposomes targeted to bone marrow on renal anemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Taguchi K, Sou K, Watanabe H, Ishima Y, Miyakawa T, Mitsuya H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Mol Pharm. 巻: 11 ページ: 4238-4248
  • DOI: doi: 10.1021/mp500453a.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Impact of Human Serum Albumin-Thioredoxin Fusion Protein on Influenza Virus-Induced Lung Injury Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Ishima Y, Enoki Y, Kimachi K, Shirai T, Watanabe H, Chuang VT, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 5 ページ: 561
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2014.00561.
  • 査読あり
• [学会発表] S-ニトロソ化α1-酸性タンパク質による抗生物質の多剤耐性克服と機序解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸山 徹
  • 学会等名: 第36回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島大学 大塚講堂（徳島県徳島市）ほか
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] Therapeutic Applications of Albumin-Thioredoxin Fusion Protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri
  • 学会等名: 10th European Symposium on Biochemical Engineering Sciences and 6th International Forum on Industrial Bioprocesses Lille
  • 発表場所: Lille (France)
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Pharmacokinetics of serum albumin variants. (2014)
  • 著者名/発表者名: M.Otagiri
  • 学会等名: Innovation workshop on Albumin: The next generation protein therapeutics 2014
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] NO付加型ヒト血清アルブミンの臨床応用へのアプローチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第14回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ佐賀（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [図書] 薬剤学実験法必携マニュアル Ⅱ生物薬剤学 4.薬物分布実験 タンパク結合：血漿・組織タンパク結合 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田切 優樹、 丸山 徹
  • 総ページ数: 423
  • 出版者: 南江堂