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2012 年度 実績報告書

細胞内脂質性情報伝達制御因子の生体機能:微細局在と細胞応答から学習行動解析まで

研究課題

研究課題/領域番号 24390044
研究種目

基盤研究(B)

研究機関山形大学

研究代表者

後藤 薫  山形大学, 医学部, 教授 (30234975)

研究分担者 藤井 聡  山形大学, 医学部, 教授 (80173384)
八月朔日 泰和  山形大学, 医学部, 准教授 (00372334)
中野 知之  山形大学, 医学部, 助教 (00333948)
田中 俊昭  山形大学, 医学部, 助教 (70536987)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードストレス応答 / アポトーシス / p53 / 脂質代謝酵素 / 核 / プロテアソーム / イノシトールリン脂質 / がん細胞
研究概要

DGK(ジアシルグリセロールキナーゼ)はPKCの生理的活性調節因子と考えられてきたが、近年の報告により癌や細胞死のシグナル伝達への関与が注目されている。これまで我々は、DGKアイソザイムのうちζ型DGKが核移行シグナルを有し核内に局在すること、そしてラット脳虚血/低酸素実験にて海馬錐体ニューロンの核内から細胞質へ移行しアポトーシスの初期過程に関わる可能性があることを明らかにしてきた。またDGKζが、癌抑制因子としてよく知られDNA損傷に応答してアポトーシスを誘導する転写因子p53と結合することを発見した。HeLa細胞をDNA損傷因子であるDoxorubicinで処理するとp53タンパクが核内に増加し細胞死が誘導されるが、我々は主としてこの細胞実験系を用いて、核局在型DGKζおよび細胞質局在型DGKζがp53の発現局在にどのような影響を及ぼすかについて検討を行ってきた。
本年度は、これまで得られて来た知見が、個体レベルにおいても認められるかどうかを検討するために、DGKζ-KOマウスを用いた実験を行った。カイニン酸投与による痙攣誘導モデルは海馬ニューロンに遅延性神経細胞死をもたらすが、カイニン酸投与痙攣を起こしたDGKζ-KOマウス脳においてはp53の発現誘導が著しく高まっていることが明らかとなった。これは、DGKζ遺伝子が欠損しているため、細胞質型DGKζによるp53タンパク発現誘導の抑制が起こらないないことによるものと考えられた。今後は、増加したp53の転写活性やアポトーシス誘導機能について詳細な解析を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで細胞レベルの実験で細胞質型DGKζによるp53抑制効果を解析してきたが、今年度の研究により、DGKζ-KOマウスを用いた実験ににおいてDGKζの欠損によりp53抑制効果が失われることを明らかにすることができた。すなわち、細胞レベルから個体レベルの実験系に研究を展開することが可能となった。

今後の研究の推進方策

今後は、これまで得られた知見についてKOマウスを用いた個体レベルの解析をさらに詳細に行う。またDGKζが核内から細胞質に移行する詳細なメカニズムと、核および細胞質におけるさらなる分子メカニズムの解明を目指し、DGKζが関与する転写調節機構における役割等を検討する。

次年度の研究費の使用計画

個体レベルの研究において、DGKζ-KOマウスのストレス応答性および細胞障害性に関して、カイニン酸誘導てんかんのみならず、その他のストレス刺激においても解析を行う。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] The emerging multiple roles of nuclear Akt2012

    • 著者名/発表者名
      Martelli AM, Tabellini G, Bressanin D, Ognibene A, Goto K, Cocco L, Evangelisti C
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta

      巻: 1823 ページ: 2168-2178

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2012.08.017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DGKζ is degraded through the cytoplasmic ub i qu i t in-proteasome system under excitotoxic conditions, which causes neuronal apoptosis because2012

    • 著者名/発表者名
      Okada M, Hozumi Y, Tanaka T, Suzu ki Y, Yanagida M, Araki Y, Evange listi C, Yagisawa H, Topham MK, Martelli AM, Goto K.
    • 雑誌名

      Cellular Signalling

      巻: 24 ページ: 1573-1582

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2012.03.021

    • 査読あり
  • [学会発表] DGK5結合蛋白NAP1-like proteins による細胞周期制御因子p21を介したサイクリン発現制御機構の解析2013

    • 著者名/発表者名
      田中俊昭、後藤薫
    • 学会等名
      第118回 日本解剖学会総会
    • 発表場所
      香川大学(高松)
    • 年月日
      20130328-20130330
  • [学会発表] Cytoplasmic localization of diacylglycerol kinase zeta suppresses p53 ind uction after DNA damage.2012

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, Goto K
    • 学会等名
      42th Annual Meeting of Neuroscience
    • 発表場所
      Convention Center(New Orleans, USA)
    • 年月日
      20121013-20121017

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公開日: 2014-07-16  

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