生体内における細胞ストレス応答の分子生物学的理解からストレス順応モデルの作製へ

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390049
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岩脇 隆夫 群馬大学, 先端科学研究指導者育成ユニット, 講師 (50342754)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 小胞体ストレス / 脂質代謝 / 炎症性腸疾患 / 癌

研究概要

本研究の目的は生体内における細胞ストレス応答を分子生物学的側面から理解し、ストレス順応性モデルを作り出すことである。さらには、それによって生み出されたモデルを利用し、関連する疾患の診断や予防、治療をも見据えた応用研究への研究展開を将来的に進める。ここで対象とする細胞ストレスの主たるものは「小胞体ストレス」であり、平成２５年度はＩＲＥ１に関する研究を中心に遂行した。このＩＲＥ１に関して次のことが以前から分かっていた。ＩＲＥ１は小胞体局在型Ｉ型膜タンパク質として存在し、小胞体内腔で生じるタンパク質に構造異常を監視している。もし小胞体内で異常構造化したタンパク質が増加すると、ＩＲＥ１は自身が有するＲＮａｓｅ活性を発揮してＸＢＰ１ｍＲＮＡのスプライシングを誘導する。スプライシングされたＸＢＰ１ｍＲＮＡからは転写因子として機能的なＸＢＰ１タンパク質が作り出され、小胞体分子シャペロン遺伝子群の発現を上昇させる。本年度、新たに得られた知見は以下の通りである。その研究から私たちはＩＲＥ１やＸＢＰ１が脂質代謝、アセトアミノフェン代謝、胎盤血管新生、腸腫瘍増殖抑制、腸管パネート細胞機能、プラズマ細胞における抗体産生制御、および樹状細胞の抗原提示機能に関与することを見出した。またストレス源の違い（変性タンパク質や飽和脂肪酸）によりＩＲＥ１α活性化様式に差があることを明らかにした。さらに私たちは幾つかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が小胞体ストレスを誘導することを示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度予定していた遺伝子組換えマウスの解析は国内外の共同研究を緊密に行うことによって計画通りに遂行できた。特に疾患に関連した研究から成果が見え始めており、かなりインパクトの高い雑誌への論文発表ができるようになってきた。

今後の研究の推進方策

これまでの研究がおおむね順調に進展しているので、計画通りに研究を遂行するつもりである。特に計画変更や新たな課題は今のところ見当たらない。これまでの研究において経費の使用状況は計画通りであり、繰り越し経費などもない。今後も同様に使用される予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A role for regulated IRE-1 dependent decay in curtailing immunoglobulin secretion from plasma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Sandrine Benhamron, Takao Iwawaki, Jae-Seon So, Ann-Hwee Lee, Boaz Tirosh
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 44 ページ: 867-876
  • DOI: 10.1002/eji.201343953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inositol-requiring enzyme 1-α regulates CD8α+ dendritic cell function via regulated mRNA decay (2014)
  • 著者名/発表者名: Fabiola Osorio, Simon Tavernier, Eik Hoffmann, Yvan Saeys, Liesbet Martens, Jessica Vetters, Iris Delrue, Riet De Rycke, Eef Parthoens, Philippe Poulliot, Takao Iwawaki, Sophie Janssens, Bart N. Lambrecht
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 15 ページ: 248-257
  • DOI: 10.1038/ni.2808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microsomal Triglyceride Transfer Protein Inhibition Induces Endoplasmic Reticulum Stress and Increases Gene Transcription via Ire1α/cJun to Enhance Plasma ALT/AST (2013)
  • 著者名/発表者名: Joby Josekutty, Jahangir Iqbal, Takao Iwawaki, Kenji Kohno, M. Mahmood Hussain
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 ページ: 14372-14383
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.459602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive contribution of IRE1α-XBP1 pathway to the expression of placental cathepsins (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 433 ページ: 426-431
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.119
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHOP is a critical regulator of acetaminophen-induced hepatotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Dotan Uzi, Liran Barda, Viviana Scaiewicz, Maya Mills, Tobias Mueller, Agueda Gonzalez-Rodriguez, Angela M. Valverde, Takao Iwawaki, Yaakov Nahmias, Ramnik J. Xavier, Raymond T. Chung, Boaz Tirosh, Oren Shibolet
  • 雑誌名: J. Hepatol. 巻: 59 ページ: 495-503
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2013.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER stress transcription factor Xbp1 suppresses intestinal tumorigenesis and directs intestinal stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: L. Niederreiter, T. M. J. Fritz, T. E. Adolph, A.M. Krismer, F. A. Offner, M. Tschurtschenthaler, M. B. Flak, S. Hosomi, M. F. Tomczak, N. C. Kaneider, E. Sarcevic, S. Kempster, T. Raine, P. Rosenstiel, K. Kohno, T. Iwawaki, H. Tilg, R. S. Blumberg, A. Kaser
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 210 ページ: 2041-2056
  • DOI: 10.1084/jem.20122341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of ER stress response into HIV protease inhibitors: Lopinavir but not Darunavir induces potent ER stress response via ROS/JNK pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Manabu Taura, Ryusho Kariya, Eriko Kudo, Hiroki Goto, Takao Iwawaki, Masayuki Amano, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Hiroaki Mitsuya, Seiji Okada
  • 雑誌名: Free Radic. Biol. Med. 巻: 65 ページ: 778-788
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paneth cells as a site of origin for intestinal inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: T.E. Adolph, M.F. Tomczak, L. Niederreiter, ………, T. Iwawaki, S. Billmann-Born, R. Bharti, R. Lucius, M.N. Kweon, S.J. Marciniak, A. Choi, S.J. Hagen, S. Schreiber, P. Rosenstie, A. Kaser, R.S. Blumberg
  • 雑誌名: Nature 巻: 503 ページ: 272-276
  • DOI: 10.1038/nature12599
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the unfolded protein response in diabetes mellitus (2013)
  • 著者名/発表者名: Takao Iwawaki, Daisuke Oikawa
  • 雑誌名: Semin. Immunopathol. 巻: 35 ページ: 333-350
  • DOI: 10.1007/s00281-013-0369-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生きているマウスで酸化ストレスを見えるように (2013)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、岩脇隆夫
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 51 ページ: 361-363
• [学会発表] 酸化ストレス可視化マウスを用いた脳マラリアの新しい評価法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井孝、岩脇隆夫、赤井良子、鈴江一友、平井誠、谷口委代、岡田紘子、久枝一
  • 学会等名: 第83回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 愛媛大学
  • 年月日: 20140327-20140328
• [学会発表] The role of ER stress responses in the control of blood glucose and the biosynthesis of insulin (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Akai, Takao Iwawaki
  • 学会等名: 7th APOCB Congress and ASCB Workshops
  • 発表場所: Biopolis（シンガポール）
  • 年月日: 20140224-20140227
• [学会発表] Positive contribution of IRE1α-XBP1 pathway to the expression of placental cathepsins (2014)
  • 著者名/発表者名: Takao Iwawaki, Daisuke Oikawa
  • 学会等名: 7th APOCB Congress and ASCB Workshops
  • 発表場所: Biopolis（シンガポール）
  • 年月日: 20140224-20140227
• [学会発表] 胎盤でのCathepsin遺伝子発現制御におけるIRE1αおよびXBP1の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫、及川大輔
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大学
  • 年月日: 20130926-20130927
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第86回日本生化学会バイオインダストリーセミナー
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20130911-20130913
  • 招待講演
• [学会発表] Fatty acid flux regulates IRE1α activity to control the NLRP3 inflammasome in myeloid cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Megan Robblee, Jess P. Abate, Alex Samocha, Takao Iwawaki, Suneil K. Koliwad
  • 学会等名: The 2013 Meeting on Metabolic Signaling & Disease
  • 発表場所: Cold Spring Harbor（米国）
  • 年月日: 20130813-20130817
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 岡山大＆理研ジョイントシンポジウム「最先端計測技術のトレンド2013」
  • 発表場所: 岡山大学
  • 招待講演
• [学会発表] メチル水銀誘発性神経細胞死における小胞体ストレスの関与
  • 著者名/発表者名: 奥田洸作、牧野堅人、外山喬士、西屋禎、岩脇隆夫、熊谷嘉人、上原孝
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: ウインクあいち
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第8回医工連携グループミーティング
  • 発表場所: 群馬大学
  • 招待講演
• [学会発表] 動物個体レベルでみる小胞体ストレス応答分子IRE1αの役割
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第122回東京大学生命環境科学セミナー
  • 発表場所: 東京大学
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞ストレス可視化モデルマウスの開発とその性能
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第5回実験動物センター・テクニカルセミナー
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 招待講演