研究課題
[目的]TRPC6チャネルを含む蛋白質‐細胞骨格複合体を介したCaシグナル伝達が、スリット膜の濾過機能の制御やその破綻に果たす役割を解明することを目的として以下の研究を行った。[結果]（１）腎スリット膜複合体の主要構成分子、TRPC6チャネル、nephrin、podocin及び細胞アクチン骨格間には直接相互作用が見られた。(2)podocinは、受容体刺激・機械刺激に対するTRPC6チャネル活性及びそれを介した細胞内Ca濃度増加を著しく増強した。一方、サイトカラシンDによるアクチン骨格の破壊はこれらの応答を著しく抑制した。(3)家族性巣状糸球体硬化症（FSGS）の（マウス配列における）変異P111Q、M131T、N142Sは、受容体応答を亢進させ、低濃度側でpodocinはこれを更に増強した。若年発症型FSGSの原因遺伝子変異M131Tでは機械刺激応答の顕著な増強が観察された。同時に、TRPC6チャネル(及びその変異体)とアクチン細胞骨格との物理的結合の強化が観察された。これらの増強はアクチン骨格の破壊によって抑制された。(4)不死化足細胞株MP-1では、分化誘導による形態変化に伴ってpodocin、nehprinの発現増加、アクチン線維形成、およびTRPC6を介した受容体応答の著しい増加が観察された。この応答は、adenovirusによるTRPC6（及びM131T変異体）の強制発現によって更に増強した。(6)腎起炎物質PAN、TGFはTRPC6及びpodocinの発現を増強した。(7)MP-1細胞で形成させた疑似スリット膜のアルブミン透過性（漏出）は、短時間の受容体刺激や機械刺激によって著減したが、長時間の刺激では再び増加に転じる傾向が見られた。[結論] TRPC6-podocin-(nephrin)-アクチン骨格によるスリット膜複合体における受容体刺激・機械刺激によるCa流入は腎スリット膜の拡散障壁機能の生理的制御に重要であり、Ca流入が過剰になると（FSGS変異、炎症時）、障壁機能の破綻を引き起こしている可能性が示唆された。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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