研究課題
オレキシンは睡眠・覚醒とエネルギー代謝を統合する視床下部ペプチドである。肥満2型モデルマウスdb/dbに対するオレキシンの時間薬理学的改善効果とその機序を検討した。db/dbマウスの覚醒/睡眠リズムを助長あるいは攪乱する目的で、独自に合成したオレキシン受容体拮抗剤スボレキサントをマウスの明期（休息期）あるい暗期（活動期）に3週間連日経口投与した。休息期にスボレキサントを投与すると、ノンレムとレム睡眠時間の増加を認め、db/dbマウスの睡眠障害が回復した。本条件下でスボレキサントの糖代謝に及ぼす影響を解析した結果、全身のインスリン抵抗性に変化は認めなかったが、耐糖能は改善した。一方で、db/dbマウス活動期におけるスボレキサントの投与は、耐糖能やインスリン抵抗性に影響を与えなかった。休息期における糖代謝改善効果に関し、糖負荷に伴うインスリン分泌や、インスリン負荷による骨格筋・肝臓・脂肪組織のインスリンシグナルには変化を認めず、スボレキサントはインスリン非依存的な機序により耐糖能を改善することが考えられた。さらに、スボレキサントは、肝臓や白色脂肪組織でのTNFalpha、MCP1、IL6などの炎症マーカーの発現には影響を与えなかった。しかし、肝臓の糖産生関連酵素の遺伝子発現を検討した結果、糖産生律速酵素であるPEPCKやG6Paseの遺伝子発現の低下と、その転写促進因子であるPgc1alphaの発現低下やCREBのリン酸化の低下を認めた。以上より、休息期の時間依存的なオレキシン系の抑制は、インスリン作用とは独立して睡眠の質の改善に伴う自律神経バランスを改善することで、２型糖尿病の病態改善に繋がる可能性が示唆された。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Endocrinology
巻: 157 ページ: 195-206
10.1210/en.2015-1488.
Orexin and Sleep. Springer International Publishing Switzerland
巻: 2015 ページ: 381-394
http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html
