| 研究課題/領域番号 |
24390058
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 生理学研究所 |
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研究代表者 |
箕越 靖彦 生理学研究所, 発達生理学研究系, 教授 (10200099)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 視床下部 / 代謝 / 摂食 / レプチン |
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| 研究概要 |
視床下部は、摂食と末梢組織の代謝を統合的に調節する。申請者は、レプチンが視床下部腹内側核(VMH)ニューロンを介して骨格筋など末梢組織におけるグルコースの取り込み及び脂肪酸酸化を促進すること、VMHを含む視床下部AMPKが摂食を調節することを明らかにした。本年度は、レプチンがVMHニューロンに作用を及ぼした後、どのようなシグナル伝達機構を介して骨格筋での糖の取り込みを促進するのか、また、糖の取り込みだけでなく肝臓からの糖産生にどのような調節作用を営むかを明らかにする目的で、Hyperinsulinemic-euglycemic clamp法と2DG法をマウスに適用し、レプチンによる骨格筋、肝臓における糖代謝調節作用を調べた。その結果、レプチンを全身に投与すると、VMHニューロンのMEI(/ERKシグナルを介して骨格筋での糖の利用とインスリン感受性を亢進させることを見出した。これに対して、レプチンはWHニューロンに作用した後、STAT3を介して肝臓からの糖産生を抑制することを見出した。以上の実験結果から、レプチンは視床下部において異なるシグナル伝達機構を介して、骨格筋と肝臓の糖代謝を調節することが明らかとなった。本研究成果は、Diabetesのonlineに掲載された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成24年度の実験計画として、1)Hyperinsulinemic-euglycemic clamp法を用いたレプチンによる中枢性糖代謝調節機構の解析、2)VMHニューロンにおける細胞内シグナル伝達機構の同定、3)レプチンをVMHに作用させた時の骨格筋へのグルコースの取り込み促進作用に及ぼす骨格筋でのシグナル伝達機構、4)DREADD (designer receptors exclusively activated by designer drugs)法を用いてAd4BPニューロンを選択的に活性化させるためのベクターの作成を挙げた。この内、1)と2)について論文を発表した。3)と4)についても順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
DREADD (designer receptors exclusively activated by designer drugs)法を用いて、VMHニューロンの一つであるAd4BPニューロンを選択的に活性化させた時の、摂食及び代謝調節作用を調べる。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
平成24年度に作成したウイルスベクターをAd4BP-CreマウスのWHに選択的に接種して、Ad4BPニューロンに"hM3Dq"(mCherryの融合タンパク)を発現させる。このマウスのVMHにCNO(clozapine-N-oxide)を投与し、同ニューロンを選択的に活性化して、摂食及び代謝調節作用を解析する。
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