研究課題
ヒト骨格筋において,エンドセリン-1 (ET-1) は,インスリンの糖代謝促進作用を抑制することによって,インスリン抵抗性や2型糖尿病の発症・進展に関与することが報告されている。しかしながら,その詳細なメカニズムは不明である。本研究では,ラット骨格筋細胞を用いて,ET-1によるインスリン・シグナルの抑制性制御機構について検討した。ラット骨格筋細胞において,ヒト骨格筋細胞と同様に,エンドセリンA型受容体及びエンドセリンB型受容体のmRNA発現が検出された。ラット骨格筋細胞において,インスリンは,濃度依存的かつ持続的なAkt (308番目のトレオニン残基・473番目のセリン残基) のリン酸化を引き起こした。インスリンによるAktのリン酸化は,PI3キナーゼ阻害薬によって完全に消失した。インスリンによるAktの持続的なリン酸化は,ET-1の後処理によって抑制され,このET-1の抑制作用は,選択的Gq/11タンパク質阻害薬及び選択的エンドセリンA型受容体遮断薬によって解除された。さらに,ET-1によるインスリン・シグナルの抑制は,内在性に発現するGタンパク質共役型受容体キナーゼ2 (GRK2) の機能を阻害するGRK2-ctを過剰発現させることによって解除された。また,ET-1刺激によって,GRK2とAktの相互作用が増強した。これらの知見から,骨格筋細胞において,ET-1によるエンドセリンA型受容体の活性化は,インスリンによって誘発されるPI3キナーゼを介したAktのリン酸化をGRK2依存性に抑制することが示唆された。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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