研究課題
液体衝撃によるマウスの脳傷害モデルにおいて、受傷局所の活性化ミクログリア数ならびに活性化アストログリア数が、抗HMGB1抗体投与（受傷後静脈内投与）で減少することを見出した。脳障害部位における炎症性サイトカインTNF-αならびに炎症関連因子遺伝子iNOS, MMP-9/2, PAI-1発現をリアルタイムPCRで定量化し、抗HMGB1抗体投与の抗炎症効果を証明した。これまでに得られたBBBの破綻と抗体投与による保護効果ならびに上記の実験結果を併せて、外傷性障害による神経細胞核からのHMGB1放出と、BBB破綻、脳内炎症惹起が直列的に進行すると結論された。脳外傷後の二次性炎症の原因物質としてHMGB1は極めて重要な因子であり、その制御によって最終的な脳血管透過性亢進と脳浮腫形成を85％以上抑制できる可能性が示された。マウスの脊髄損傷モデルにおいても、ラットの脳外傷モデルと同様の脊髄血管透過性の亢進（血清アルブミンの漏出）と脊髄浮腫が、抗HMGB1抗体投与によって抑制された。これに伴う後肢の麻痺軽減作用も確認された。脳外傷時の末梢血中HMGB1の上昇は、抗HMGB1抗体投与で著明に低下することを明らかにした。上述のラット脳外傷モデルにおけるグリチルリチンの抑制作用が、グリチルリチンのHMGB1への結合による受容体RAGEへの結合阻害に基づく可能性をビアコアによる結合実験ならびにRAGE-ノックアウトマウスならびにToll-like receptor-4/2（TLR-4/2）ノックアウトマウスを使った実験で明らかにした。グリチルリチンの急性効果は持続し、障害後2週目の時点でもRotarodテストで有意の効果が検出された。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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